编译丨newborn
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近日，MM&M（Medical Marketing & Media）杂志发表了《2019年新药管线报告》，分析了各治疗领域有哪些管线药物将会改变当前的临床治疗模式。文章指出，随着新一波的收购浪潮和一些新型药物类别的成熟，大型制药公司正在经历着新一轮的重磅产品复苏。在2018年批准的药物中，有近1/4将成为药企主要的摇钱树，这也是科睿唯安将2018年命名为“重磅产品之年”的原因。
MM&M文章指出，展望2019年，全球新药研发概况总体将会以潜在重磅药物、具有新作用机制的疗法以及可为医疗服务不足的患者群体带来新价值的利基产品的健康组合为标志。以下是新浪医药小编对该报告的整理：
1、Quizartinib
临床发现：Quizartinib是一种FLT3抑制剂，在治疗携带FLT3-ITD突变的复发性/难治性AML成人患者的III期临床研究中击败了挽救性化疗方案，该类患者被认为是特别难以治疗的群体。根据第一三共的一份新闻稿，quizartinib是在这一患者群体中作为一种口服单药疗法相比挽救性化疗展现出生存受益的首个FLT3抑制剂：与挽救性化疗组患者相比，quizartinib单药治疗组患者死亡风险显著降低24%、总生存期显著延长（6.2个月 vs 4.7个月）。如果获批，quizartinib将成为继诺华Rydapt、安斯泰来Xospata之后第三款FLT3抑制剂。
瑞士信贷预测：Qizartinib有60%的成功机会，并预计在2019年推出。来自III期临床研究的数据是实现quizartinib在联合治疗以及进入早期治疗应用潜力的第一步。该药在2025年的全球年销售额预计将达到4.62亿美元。
医生观点：有2个关键问题需要回答——肿瘤学家是否会考虑在Rydapt治疗失败后采用quizartinib治疗？肿瘤学家是否会考虑在一线治疗中用quizartinib代替Rydapt？
2、GSK2857916
临床发现：GSK2857916是一种靶向BCMA的抗体药物偶联物，基于在过度预治疗（至少3种疗法治疗失败）复发性/难治性MM患者中的积极数据，FDA已授予GSK2857916突破性药物资格，欧盟EMA也授予GSK2857916优先药物资格。在I/II期临床的剂量扩展阶段，GSK2857916治疗显示出60%的总缓解率，中位无进展生存期为7.9个月。
瑞士信贷概率预测和inTought评论：GSK2857916的成功几率为5%，预计在2022年推出。虽然GSK2857916不是CAR-T疗法，但该药也针对BCMA靶点，因此有望与新基的bb2121竞争，2个药物的监管时间表相同，但GSK2857916价格会更便宜。可能有一部分患者会受益于CAR-T，一部分患者受益于GSK2857916。
医生观点：目前的临床试验已经表明，在既往已接受了抗CD38抗体在内的3种或多种疗法治疗失败的患者中，以及对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂不敏感的患者中，GSK2857916具有极好的活性水平。
3、Tislelizumab
临床发现：Tislelizumab是一种实验性PD-1肿瘤免疫疗法，目前该市场已非常拥挤。百济神州正在避免传统PD-1的适应症，如黑色素瘤和肺癌，该公司已经为几个较小的适应症制定了国际药物开发计划。推进最快的是治疗复发性/难治性经典霍奇金淋巴瘤，II期临床显示，tislelizumab总缓解率为73%，完全缓解率为70%。
inThought预测：Tislelizumab将成为下一个上市的PD-1肿瘤免疫疗法，目前该药正在多个利基适应症中进行研究。
BioPharma Insight收入预测：2027年全球年销售额9.37亿美元。
医生观点：百济神州已成为新基在亚洲以外市场（日本除外）的开发合作伙伴，tislelizumab在这项合作中发挥的主要作用将是作为新基下一代免疫肿瘤学管线资产的骨干疗法。
1、 BMS-986165
临床发现：BMS-986165是一种新型、口服、选择性TYK2抑制剂，其在治疗中度至重度斑块型银屑病的II期临床研究中引起了轰动：治疗12周后，治疗组有67-75%的患者实现PASI75缓解，安慰剂组为7%，数据具有统计学显著差异；此外，BMS-986165治疗组有1/4的患者实现PASI100缓解，安慰剂组为0%，重要的是，该研究中所观察到的疗效与患者先前是否接受过生物疗法无关。目前BMS正在推进注册III期研究。
inThought评论：该药的靶点TYK2是免疫学领域正在兴起的一个新目标。
医生观点：目前中度至重度斑块型银屑病患者的口服治疗选择有限，其中最值得注意的是新基的Otezla。在II期临床研究中，BMS的BMS-986165获得了令人信服的疗效数据，未来将为银屑病患者提供一个非常有前途的口服选择。
2、 Tezepelumab
临床发现：Tezepelumab是一种首创的抗TSLP单克隆抗体药物，作用于炎症级联反应的早期上游，有望适用于广泛的重症不受控哮喘患者，包括非T2驱动的哮喘患者。目前，tezepelumab正在接受吸入性疗法病情无法得到缓解的重度哮喘患者中进行测试。II期临床结果显示，tezepelumab每月一次和每2周一次注射将哮喘恶化率降低了61-71%，具有统计学显著差异。基于该结果，FDA在2018年授予了该药突破性药物资格。但研究人员也注意到了与治疗相关的3起严重不良事件：同一例患者发生了肺炎和中风，以及Guillain-Barré综合征。后续的II期研究结果显示，治疗一年后，tezepelumab在控制哮喘方面比安慰剂效果更好。
瑞士信贷预测：60%的成功机会，预计在2022年推出，2023年全球年销售额12.3亿美元。
医生观点：Tezepelumab在降低哮喘恶化率方面的II期疗效非常具有吸引力，重要的是，该药在广泛的重度不受控哮喘患者中治疗52周均表现出显著疗效。
3、 Filgotinib
临床发现：Filgotinib有望成为JAK抑制剂类别中紧随辉瑞Xeljanz的下一个重磅产品。目前，filgotinib已在1600多例类风湿性关节炎和克罗恩病患者中进行了测试。最近的III期结果显示，该药在一组不能耐受生物疗法的难治性患者中达到了主要终点和全部次要终点。
瑞士信贷预测：80%的成功机会，预计在2020年推出，2022年全球年销售额13.6亿美元。
inThought评论：Filgotinib拥有非常强劲的II期临床结果，不仅显示出良好的疗效，而且显示出非常干净的安全性特征。
医生观点：如果安全概况持续超越辉瑞Xeljanz，那么filgotinib有潜力成为类风湿性关节炎临床治疗中的首选药物。
1、 Inclisiran
临床发现：Inclisiran是一种靶向PCSK9的RNAi药物，与已获批的2款单抗类PCSK9抑制剂不同，inclisiran通过直接关闭肝脏中PCSK9基因的表达发挥作用。在II期临床研究中，患者治疗180天后平均LDL水平降低至少50%。
瑞士信贷预测：75%的成功机会，预计在2021年推出，2024年全球年销售额将达到11.3亿美元。
inTought评论：Inclisiran在治疗严重高胆固醇血症方面已取得很多进展——每月、每季度、甚至每半年延长给药的初步疗效与单抗PCSK9抑制剂相当，副作用温和，在大量他汀类药物不耐受的患者亚群具有疗效，并且具有预期较低的治疗成本。
医生观点：尽管滞后于其他PCSK9抑制剂，但inclisiran潜在的每半年一次给药优势使其在高胆固醇血症领域具有很好的市场渗透机会。此外，Alnylam和The Medicines公司应该在未来的临床研究中将他汀类不耐受患者作为重点目标，目前已上市的PCSK9抑制剂在这一广阔市场中的研究还很薄弱。
2、 Aprocitentan
临床发现：在II期剂量发现研究中，aprocitentan治疗8周后使患者血压相对基线表现出统计学上的显著改善。根据剂量，治疗组血压降低10.3-18.5mmHg（收缩压），安慰剂组仅为7.7mmHg，而高血压药物lisinopril治疗组仅为12.8mmHg。
瑞士信贷预测：50%的成功机会，预计在2021年推出，2024年全球年销售额将达到9.96亿美元。
inTought评论：尽管这种机制并不特别具有创新性，但利用这种机制来对抗全身性而不是肺动脉高血压，以及作为一种新的机制来治疗高血压的尝试，还是很有意思的。目前高血压市场以廉价药主导，aprocitentan一旦进入市场，优化战略执行是非常必要的。
3、 CSL112
临床发现：CSL112开发用于之前已有过一次心脏病发作的患者，降低心脏病发作的风险，该药在IIb期研究中达到了安全终点，证实不会损害肝脏或肾脏功能。此外，II期研究显示，胆固醇流出增加4倍。
瑞士信贷预测：30%的成功机会，预计在2022年推出，2024年全球年销售额将达到9.6亿美元。
inTought评论：从安全的角度来看，IIb期的结果令人鼓舞，尤其是与肝脏相关的安全性。CSL112有机会成为治疗早期、复发性心血管事件的一款重要产品，但要获得可靠的数据还需要一段时间。
1、 Luspatercept
临床发现：骨髓增生异常综合症（MDS）是一种骨髓疾病，常常导致贫血。一项III期研究评估了luspatercept治疗低危MDS并发慢性贫血患者的疗效和安全性，结果显示， luspatercept治疗组对输血治疗的需求减少。目前，该药治疗β地中海贫血也处于III期临床。
瑞士信贷预测：80%的成功机会，预计在2019年推出，2022年全球年销售额将达到12.1亿美元。
inTought评论：MDS患者几乎没有治疗选择，大部分低危患者不能使用促红细胞生成剂，这些患者中的贫血症很难治疗，该领域存在着迫切的医疗需求。
医生观点：根据初步数据报告，luspatercept有望为低危MDS患者的临床治疗带来一场革命，该药或将成为进入市场的首个在管理贫血症方面可提供不同于EPO的治疗方法。
2、 Fitusiran
临床发现：Fitusiran是一种皮下注射的RNAi药物， 2017年9月因发生一例患者死于血栓事件而被叫停。Alnylam和赛诺菲迅速采取行动，将新的安全预防措施落实到位，使得FDA在几个月后解除了禁令。在II期研究中，fitusiran将一种关键抗凝酶水平降低了80%。fitusiran也与一些不良事件相关，包括丙肝患者肝酶升高以及癫痫发作史患者的癫痫发作。
瑞士信贷预测：40%的成功机会，预计在2021年推出，2023年全球年销售额将达到1.2亿美元。
医生观点：Fitusiran靶向抗凝血酶，这意味着该药与其他血友病药物不同。Fitusiran是一种适合所有血友病患者的治疗方法，此外，该药正被调查作为每月一次的皮下注射疗法，与目前血友病患者的给药负担相比是一个重大进步。
3、 Daprodustat
临床发现：Daprodustat是一种小分子抑制剂，可促进红细胞的产生，目前几个III期临床研究中评估治疗慢性肾脏病相关的贫血。一项日本III期研究的结果显示，在依赖血液透析的患者中，daprodustat在主要终点方面非劣效于安进的Aranesp，且没有新的严重不良事件。之前研究中，患者由rhEPO转向daprodustat治疗4周后，血红蛋白水平表现出改善，且在24周内疗效保持稳定。
瑞士信贷预测：40%的成功机会，预计在2022年推出，2024年全球年销售额将达到10.3亿美元。
医生观点：日本III期研究中所获得的积极疗效数据是开发daprodustat作为这类患者潜在口服治疗选择方面所取得的重要进展。
1、 Aducanumab
临床发现：Aducanumab是一种单克隆抗体，被认为可阻断与AD相关的大脑中β淀粉样蛋白斑块的形成。对一项Ib期研究的事后分析中发现，通过临床痴呆评定量表评价，轻度AD患者接受aducanumab治疗24个月后认知功能评分有所改善。
瑞士信贷预测：40%的成功机会，预计在2020年推出，2022年全球年销售额将达到18亿美元。
inTought评论：Aducanumab在具有前驱症状和轻度AD患者中的Ib期PRIME数据，是前瞻性地证明对认知具有统计学意义益处的首批数据。
医生观点：Aducanumab的III期研究预计在2019年底结束，如果获得成功，将为鼓励早期治疗以减少淀粉样斑块铺平道路，也将是第一种可减缓AD病情进展的药物。
2、 Microdystrophin
临床发现：Microdystrophin是一种基因疗法，在今年6月公布的一项小型临床研究中患者接受治疗后刺激了肌肉蛋白的产生，这将有助于阻止疾病的进展。虽然这种基因疗法只在少数患者身上进行了测试，但结果令人鼓舞。今年10月，Sarepta公布了一项随访分析，发现临床研究中所有4例男孩采用北极星移动评价量表评估，运动功能均表现出改善。
Intellica市场预测：Sarepta首个杜氏肌营养不良药物Exondys 51在监管批准和市场吸纳方面均超过预期，2018年第三季度销售额增加一倍达7850万美元。2017年，全球杜氏肌营养不良市场为1.72亿美元，2018年增长了近75%。Sarepta很可能在2023年引领竞争格局。
inThought评论：如果获批，microdystrophin基因疗法将能够治疗外显子18和外显子58之间存在突变的60%-70%的杜氏肌营养不良患者。
3、 AVXS-101
临床发现：诺华以87亿美元收购AveXis后，获得了一款AVXS-101基因疗法，该药强大的疗效数据，使其与百健的Spinraza和罗氏候选药物risdiplam相比具有非常强的竞争力。根据10月公布的数据，入组AVXS-101临床研究的儿童24个月的存活率为100%，其中92%能够独立坐立。
瑞士信贷预测：85%的成功机会，预计在2019年推出，2020年全球年销售额将达到9.97亿美元。
inTought评论：诺华期待AVXS-101和多发性硬化症药物BAF312成为两款重磅产品。之前的研究中，AVXS-101在治疗起效速度、呼吸机支持的存活率、吞咽能力及开发里程碑方面均获得了令人印象深刻的数据。
医生观点：AVXS-101基因疗法是在没有完全形成免疫系统的新生儿中进行的，大剂量病毒载体被用于脊髓性肌萎缩症患者中递送AVXS-101，但却没有出现安全性问题，这一点非常令人鼓舞。
1、 Obeticholic acid
临床发现：随着肥胖症和脂肪肝的双重流行，到2025年，NASH治疗市场预计将达到200亿美元。目前，在研的NASH候选药物有数十个，其中OCA排在前列。在一项II期概念验证研究中，因OCA治疗组病情显著改善，使该研究提前终止，这也使得OCA的关注度迅速提升。不过，从那时起，OCA相关的副作用如瘙痒和脂质升高开始显现，但该药仍有希望成为第一个进入市场的NASH药物。
瑞士信贷预测：75%的成功机会，预计在2020年推出，2022年全球年销售额将达到19亿美元。
Ipsos评论：OCA的知名度很高，根据调查，50%的美国医生和40%的欧盟五国医生都知道OCA。如果在下一组临床研究中能够证实降低肝脏纤维化和NASH严重程度，OCA将成为一款成功的NASH管理药物。
2、 Ubrogepant
临床发现：Ubrogepant是一种CGRP抑制剂，用于发作性偏头痛的治疗。该药并非唯一靶向CGRP受体的药物，其他已上市的药物为单抗药物，包括礼来的galcanezumab、梯瓦的fremanezumab、安进的erenumab。但ubrogepant是一种口服药物，在入组了1668例患者的III期研究中，2种较高剂量的ubrogepant在疗效方面显著优于安慰剂。
瑞士信贷预测：30%的成功机会，预计在2020年推出，2022年全球年销售额将达到14亿美元。
BioPharm Insight评论：行业分析师之前预测，ubrogepant如果上市，将会迅速被市场吸纳。但有专家指出，现有数据表明，ubrogepant与曲坦类药物疗效相当，后者在口服偏头痛药物领域占据主导地位。该药可能适用于某些特定患者群体，如心血管合并症患者。
3、 Brolucizumab
临床发现：Brolucizumab在两项头对头III期临床研究疗效非劣效于再生元的Eylea，达到了改善视力的主要终点，且在疾病进展关键指标的3个次要终点中表现出优势。
瑞士信贷预测：80%的成功机会，预计在2019年推出，2024年全球年销售额将达10亿美元。
医生观点：由于较低的注射频率，brolucizumab预计将提高患者治疗依从性。
参考来源：The 2019 pipeline report: Changing the treatment paradigm
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