FDA批准第2款骨髓纤维化新药！JAK2抑制剂fedratinib死而复生
8月14日，FDA批准新基公司JAK2抑制剂Inrebic (fedratinib) 胶囊上市，用于治疗中危-2和高危的成人原发性和继发性骨髓纤维化，这是FDA批准的第2款骨髓纤维化药物。骨髓纤维化（myelofibrosis，MF）是一种弥漫性骨髓纤维组织增生性疾病，骨髓中生成正常血细胞的前体细胞被纤维组织取代，引起异形红细胞生成、贫血和脾肿大，临床表现包括极度疲劳、呼吸急促、肋骨下疼痛、发热、夜间盗汗、瘙痒、骨痛。MF属于罕见病，发病年龄多在50～70岁之间，男女均可发病。由于MF一般进展缓慢，病人通常可存活10年或更久。除了孤立发生的原发性骨髓纤维化之外，真性红细胞增多症（过度的红细胞生成）或特发性血小板增多症（过度的血小板生成）随着病情的进展也会演变成骨髓纤维化，则称为继发性骨髓纤维化。
骨髓纤维化患者中大约有50%存在 JAK2单一突变（JAK V617F），另有 40% 的突变是 MPL 或 CALR，从而导致 JAK2 的激活。在fedratinib之前，全球仅有诺华/Incyte的鲁索替尼（JAK1/2抑制剂）在2011年被FDA批准用于治疗骨髓纤维化，2018年鲁索替尼的全球销售额已达到23.64亿美元。Fedratinib是一款高选择的JAK2抑制剂，FDA此次批准fedratinib主要基于III期JAKARTA研究和II期JAKARTA2研究的数据。JAKARTA研究在24个国家的94个中心入组了289例成人原发性骨髓纤维化和继发性骨髓纤维化患者，分别给予每日1次fedratinib 400mg，500mg或安慰剂500mg，主要终点是第24周脾脏应答（脾脏体积从基线缩小≥35％，通过磁共振成像或计算机断层扫描测定），次要终点是症状缓解（总症状评分减少≥50％，使用修改后的骨髓纤维化症状评估表进行评估）。结果显示fedratinib 400mg组脾脏应答率为36%（35/96），fedratinib 500mg组为40%（39/97），安慰剂组为1%（1/96）。第24周时fedratinib 400mg，500mg，和安慰剂组分别为36％（33/91），34％（31/91）和7%（6/85）。JAKARTA-2研究是针对既往已接受ruxolitinib治疗的骨髓纤维化患者的单臂、多中心临床试验。结果显示，意向治疗人群（n=97）治疗第6个周期末时脾脏应答（体积缩小≥35%）的患者比例为31%。在79例鲁索替尼抵抗或不耐受的患者中，第个6周期末脾脏应答患者比例为30%。此外，ITT群体和鲁索替尼抵抗/不耐受亚组的症状缓解患者比例均为27%。这两项研究中，与fedratinib治疗相关的常见的不良事件是腹泻、恶心、呕吐、疲劳和肌肉痉挛。医疗保健人员应警惕接受fedratinib治疗的患者出现严重贫血、血小板减少症的风险。同时也应监测患者的胃肠道毒性和肝毒性。fedratinib的药品标签上带有黑框警告，提示严重和致命性脑病（包括韦尼克脑病）的风险。Fedratinib的开发历程颇为曲折，其发明人是John Hood博士，开发权利最早归TargeGen公司所有，Hood博士则担任TargeGen公司的首席科学官和fedratinib的研发负责人。2010年，赛诺菲5.6亿美元收购了TargeGen，将Fedratinib收入囊中，但是由于临床试验中出现了罕见的韦尼克脑病并发症，FDA在2013年11月叫停了fedratinib的临床研究，赛诺菲1周后即宣布暂停fedratinib的全部临床试验，放弃开发fedratinib。
John Hood在赛诺菲收购TargeGen之前便已离开公司，创立了另外一家名叫Samumed的生物技术公司，出任首席科学官一职。在听闻赛诺菲放弃开发fedratinib之后，John Hood于2016年成立了Impact Biomedicines公司，几乎没付什么代价便从赛诺菲那里取回了fedratinib的开发权利，并完成了2000万美元融资。
Impact Biomedicines对患者出现韦尼克脑病的数据进行了详细检查，并分析了其中的原因，发现这种副作用可能与患者的维生素B1缺乏有关。之前，研究人员没有检查患者的营养情况，后续临床中可以通过补充维生素B1避免类似副作用的发生。鉴于骨髓纤维化患者迫切的临床需求，FDA在2017年8月撤销了fedratinib的临床暂停指令，Impact Biomedicines在2017年11月又完成了9000万美元融资继续推进fedratinib的开发。2018年1月7日，Celgene与Impact宣布双方达成一致协议，Celgene通过收购Impact获得fedratinib，支付11亿美金预付款，未来还将支付不超过14亿美金的上市里程碑付款，以及最高45亿美金的销售分成，总计预期可达70亿美金。在被赛诺菲抛弃6年之后，fedratinib终于赢得了FDA的批准，上演了一出“死而复生”的好戏。
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