【正清学术】正清风痛宁片联合非布司他治疗痛风性关节炎的疗效观察及作用机制研究

近几年随着人们生活方式的变化，痛风性关节炎的发病率逐渐增加，并表现出年轻化发展趋势，成为我国第二大代谢性疾病，给患者日常生活及工作造成严重障碍。因此，积极探寻安全高效的治疗药物已经成为我们当下临床急需解决的问题之一，同时也是近几年关于痛风临床研究的新热点。目前关于正清风痛宁片联合非布司他治疗痛风性关节炎的临床研究的报道极少。本研究应用正清风痛宁片联合非布司他治疗痛风性关节炎，取得了较满意的临床疗效，现报道如下。

１资料与方法

１．１临床资料 选择潮州市人民医院于２０１６年３月至２０１７年６月门诊及住院就诊的痛风性关节炎患者为观察对象。纳入标准：１）两组患者均根据《原发性痛风诊断和治疗指南》中相关诊断标准进行确诊，表现为关节红肿、压痛、活动受限、苔黄、舌质暗红等；２）年龄１８～７５岁；急性发作时间４８ｈ以内；３）３０ｄ内未应用治疗痛风的相关药物；４）半年内未采用激素类制剂治疗；５）临床资料齐整；６）纳入的所有患者都已经签署了知情同意书；７）本研究已通过我院伦理委员会审核、批准。入院者均排除合并有以下疾病：１）类风湿关节炎或风湿性关节炎；２）伴有心脑血管疾病、造血系统异常、肝肾等脏器功能障碍；３）合并内分泌系统疾病；４）精神障碍或认知功能异常；５）存在恶性肿瘤；６）对非布司他等本研究药物过敏；７）晚期关节炎，丧失劳动力。将纳入的６０例患者根据随机数表法分为观察组及对照组，每组各３０例。观察组中男２８例，女２例，年龄３６～６９（５２．６４±６．７１）岁，病程７～３８（２３．７６±３．４９）ｈ，发病部位：趾部跗骨关节１３例、踝关节５例、手指关节８例、膝关节４例。对照组中男２７例，女３例，年龄３５～６６（５３．６８±６．５４）岁，病程６～３７（２４．０５±３．５４）ｈ，发病部位：趾部跗骨关节１２例、踝关节６例、手指关节７例、膝关节５例。两组患者年龄、性别、病程及发病部位等资料方面比较，差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。

１．２方法 两组患者均给予非药物治疗，如调整饮食结构，改善生活方式；控制嘌呤的摄入量；勤饮水、忌酒；对于肥胖者应予以低热量饮食，适当提高运动量；碱化尿液。在此基础上，于患处涂抹雪山金罗汉止痛涂膜剂（西藏自治区康达药业公司，国药准字Ｚ２００１００９５），３次／ｄ。观察组在涂抹雪山金罗汉止痛涂膜剂的基础上加用非布司他口服（江苏省恒瑞医药公司，国药准字Ｈ２０１３００８１），予８０ｍｇ／次，１次／ｄ，及正清风痛宁片（湖南省正清制药集团股份有限公司，国药准字Ｚ４３０２０２７８），３片／次，３次／ｄ。两个研究组的治疗时间均为２周。

１．３评价指标 １）临床疗效：局部红肿、压痛等症状均消失，恢复正常关节功能，血尿酸水平等理化指标检查均无异常为治愈；局部红肿等症状明显缓解，基本恢复关节功能，血尿酸等理化指标趋于正常为显效；临床症状有所缓解，关节功能改善，疼痛减轻，血尿酸等指标呈改善趋势为有效；临床症状、关节功能及理化指标均未改善，甚至存在加重迹象为无效。２）理化指标：检测患者指疗前后血尿酸（ＢＵＡ）、血沉（ＥＳＲ）、肿瘤坏死因子－α（ＴＮＦ－α）、白细胞介素－１β（ＩＬ－１β）等理化指标变化情况。３）症状评分：根据患者肿胀、压痛、活动受限等症状表现程度评估治疗效果。采用５级评分法，各症状最高分为５分，且评分与症状严重程度呈负相关。４）不良反应：轻度胃部不适、血常规异常、发热、皮疹等。

１．４统计学方法 应用ＳＰＳＳ２１．０软件进行统计分析。定量资料采用均数±标准差（ｘ珚±ｓ）描述，组间比较采用ｔ检验；定性资料采用例数（％）描述，组间差异分析用２检验，对１＜Ｔ＜５的计数资料应用四格表校正法，检验水准α除特别说明外均设定为０．０５。

2结果

２．１两组临床治疗有效率的比较 观察组与对照组临床治疗总有效率分别是９６．６７％、７３．３３％，对照组明显低于观察组，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）（表１）。

２．２生化指标 治疗前，观察组与对照组的ＢＵＡ、ＥＳＲ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－β等指标水平比较，差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）；观察组治疗后各指标水平均明显下降，与对照组相比，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）（表２）。

２．３症状评分 治疗前，观察组与对照组在关节肿胀、压痛、活动受限等症状评分比较，差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）；治疗后，观察组的症状评分与对照组比较，各项指标评分均明显下降，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）（表３）。

２．４不良反应 观察组不良反应的发生率是１６．６７％，对照组是１３．３３％，两组不良反应的发生率相比，差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）（表４）。

讨论

基于上述情况，本研究联合正清风痛宁片与非布司他治疗痛风性关节炎，本研究结果可见，观察组临床治疗的总有效率明显高于对照组，经过治疗后ＢＵＡ及炎症因子水平明显下降，治疗效果明显要强于对照组，并且在治疗后观察组病灶部位肿胀、压痛等症状评分明显低于对照组。表明两药联用能有效改善患者血尿酸及炎症反应。推测这可能是因为两药联合治疗该病可有效抑制尿酸生成，减少炎症因子释放，促进血液循环，消除肿胀，从而显著提高治疗效果，改善理化指标，缓解临床症状。其主要作用机制是正清风痛宁片中的青藤碱可选择性的抑制机体内环氧化酶２（ＣＯＸ－２）的活性，使体内白细胞介素２（ＩＬ－２）受体的表达受到抑制，从而提高体内白细胞介素６（ＩＬ－６）的水平，下调了ＩＬ－１β及白细胞介素８（ＩＬ－８）ｍＲＮＡ的表达水平，并可抑制机体内一氧化氮及ＴＮＦ－α的合成。在用药安全方面，两组治疗期间不良反应发生率相近，且治疗结束后均自行消退，提示正清风痛宁片联合非布司他治疗痛风性关节炎具有良好的安全性、可靠性。黄嘌呤氧化酶（ＸＯ）在尿酸形成中起到关键作用，在嘌呤代谢的最后阶段，ＸＯ可通过作用于黄嘌呤促进尿酸的生成。别嘌呤是抑制尿酸生成的常用药物，通过竞争性的对ＸＯ进行抑制，达到阻碍尿酸生成的效果。但其仅抑制氧化下的ＸＯ，作用于ＸＯ时，ＸＯ钼活性中心可发生自发性氧化，进而恢复ＸＯ活性，造成别嘌呤的抑制效果消失。而非布司他属于新型的ＸＯ抑制剂，与别嘌呤相比，其对ＸＯ的选择性较高，且能够避免影响嘧啶或嘌呤通路的其他酶类，维持正常的嘌呤与嘧啶代谢，能够有效弥补别嘌呤的不足。另外，别嘌呤往往需采用大剂量药物以达到抑制尿酸生成的效果，进而造成药物蓄积，产生较多的药物毒性，同时别嘌呤属于嘌呤类似物，可对其他涉及嘌呤代谢的酶活性产生影响，并引发肾毒性。非布司他不同于别嘌呤，存在非嘌呤分子结构，对ＸＯ上与钼喋呤有关的分子通道具有较高的亲和力，通过高效结合该通道，与钼喋呤活性位点紧密结合，促使钼辅因子氧化还原后处于孤立状态，从而抑制ＸＯ集合底物，故其对氧化或还原后的ＸＯ均可起到良好的抑制作用，最终实现抑制尿酸生成的目的。非布司他与４价或６价钼均可达到稳定的复合状态，且具有较长的作用时间。因而能够长时间发挥药效的作用，在一定程度上减少药物的使用剂量，进而降低药物毒性。

综上所述，从本研究显示，两者联用治疗痛风性关节炎疗效确切，可明显抑制尿酸生成，降低ＢＵＡ水平，减少炎症因子，促进红肿等临床症状消失，改善患者关节功能，值得推广应用。正清风痛宁片及非布司他两者治疗痛风性关节的作用机制之间是否还存在着联系及相互作用，有待临床进一步研究。