11个药物被警戒

9月8日，国家药监总局连续发布两期药物警戒快讯，共涉及羟嗪、质子泵抑制剂、高剂量洛哌丁胺、α硫辛酸等11个药物

• 加拿大评估羟嗪相关心律异常的潜在风险
  

• 加拿大暂无法确认质子泵抑制剂的艰难梭菌感染风险
  

• 澳大利亚警告含溴己新药品的过敏及皮肤反应风险
  

• 澳大利亚提示服用乐卡地平腹膜透析患者的鉴别诊断

• 美国警告滥用和误用高剂量洛哌丁胺的严重心脏问题

• 美国更新全身用氟喹诺酮类药品的说明书警示其致残风险

• 加拿大评估α硫辛酸的低血糖风险

• 加拿大评估非布司他的DRESS风险

• 加拿大提示干扰素β-1a的肾损害风险

• 英国提示外用咪康唑与华法林的严重相互作用风险

• 日本提示含左旋多巴药品的闭角型青光眼风险

加拿大卫生部接到欧洲药品管理局（EMA）通知，使用羟嗪可能会导致心脏电活动发生异常改变（例如QT间期延长），这些改变可导致心律异常，例如尖端扭转型室性心动过速（TdP）。异常心律是指心搏过快、过慢或不规则。一些罕见病例中，异常心律可导致患者死亡。加拿大卫生部随即就此展开了一项安全审查。

羟嗪是一种第一代抗组胺药品，可用于治疗焦虑症；治疗皮肤过敏造成的瘙痒；还可用作术前药品，例如牙科手术；及用于恶心与呕吐的治疗。在加拿大，羟嗪于1956年起上市销售。2013年，加拿大境内此种药品的处方与取药约有75万例，90%处方来自用于治疗过敏反应的成人患者。羟嗪现有3种剂型：片剂、糖浆和肌肉注射剂。这些药品只能凭处方购买，目前有商品名Atarax及仿制药可供选择。

继EMA采取限制此种药品使用的行动之后（包括降低药品剂量），加拿大卫生部实施了该项安全性审查，采取上述措施的原因是在一项使用本药品的研究中，观察到患者的心律发生了轻微变化。自本品在加拿大上市至此次审查启动期间，已有35例加拿大患者和26例外国患者报告了与使用羟嗪有关的QT间期延长（QTP）或尖端扭转型室性心动过速（TdP）。这些病例中，绝大多数患者本身存在可增加此类副作用发生的风险因素。这些因素包括服用已知可诱发QTP/TdP的药品、机体化学紊乱（电解质紊乱）、家族史（例如先天性QT间期延长综合征）、每日羟嗪摄入量超过100mg、和／或使用阻碍羟嗪体内分解的药品。这些报告中，仅3例病例（均来自国外）提供了足够信息，可以实施更为详细的医学审查。研究发现羟嗪“可能”或“很可能”与QTP/TdP相关。医学评估员发现所有QTP/TdP病例均存在其他风险因素，这使得本项安全性审查难以得出羟嗪可直接诱发心律变化的结论。

对已发表的医学文献进行回顾，在近期开展的一项临床研究中，100mg羟嗪单次给药后，研究者观察到了轻微的QT间期延长，早期的临床研究中更高剂量用药后也观察到了类似现象。动物和人体细胞研究发现，治疗剂量羟嗪可导致QT间期延长。影响大小取决于羟嗪使用剂量。

加拿大卫生部的安全审查结论认为，有证据表明，羟嗪连同其他风险因素，共同诱发了心脏电活动的改变，对心律产生了不良影响。在对现有证据进行审查的基础上，加拿大卫生部与生产企业合作更新下列内容：

• ·剂量信息，建议尽量缩短给药时间，降低每日最大剂量（每日分次服用）：
  ○成人，体重40kg以上的儿童和青少年：100mg
  ○体重不超过40kg的儿童与青少年：2mg/kg
  ○老人：50mg

• ·将使用理由（即适应证）予以更为明确的说明，同时将用途仅限于成人焦虑症的治疗。

此外，加拿大卫生部正在与羟嗪（Atarax）生产企业合作更新产品信息，以更好地反映发生心律异常的风险，特别是存在个人或家族史以及存在其他潜在风险因素时，如与羟嗪同时服用多种药品。羟嗪仿制药生产企业也将更新产品信息。一旦上述建议得到了落实，加拿大卫生部还将发布健康产品风险通讯，告知医务人员。

（加拿大卫生部网站）

加拿大卫生部对使用质子泵抑制剂引发艰难梭菌感染的潜在风险进行了审查，这次审查评估了自2012年上次审查结束以来所获得的新证据。2012年审查结束后，加拿大卫生部发布了一份公告，告知公众质子泵抑制剂可能影响艰难梭菌感染的总体风险。本次加拿大卫生部审查结论认为，现有证据有限，无法确认质子泵抑制剂是否导致了艰难梭菌感染。加拿大所有质子泵抑制剂的处方信息也已反映出，使用这些药物的患者很有可能发生艰难梭菌感染的风险。艰难梭菌感染风险的详细信息将会被更新，以鼓励合理使用质子泵抑制剂。

本次审查概述

本次安全审查的目的是从科学文献中寻找自2012年审查结束后出现的关于使用质子泵抑制剂与艰难梭菌感染风险方面的新信息。艰难梭菌感染可造成轻度腹泻或危及生命的多器官衰竭，特别是有其他原患疾病的老年患者。加拿大卫生部于2009年开始对这一安全问题进行监测，2010年所有质子泵抑制剂的处方信息均已进行了更新，告知公众这些药物可能为艰难梭菌感染的风险因素。2012年，加拿大卫生部开展了一次随访评估并发布了公告，告知公众质子泵抑制剂可能对艰难梭菌感染的总体风险造成影响。

安全审查结果

本次审查前，加拿大卫生部共收到10份质子泵抑制剂使用患者发生艰难梭菌感染的报告。这些报告中，2份为2012年审查结束之后所接收的报告。本次审查开始前，加拿大卫生部对世界卫生组织数据库进行检索，检索到233份使用质子泵抑制剂患者发生艰难梭菌感染的报告。考虑到这些药物在加拿大和国外应用范围广泛，报告数量可能偏低。

多份科学文献报告描述了使用质子泵抑制剂与艰难梭菌感染和／或复发之间存在潜在关联性。然而，这些研究中的患者存在其他已知的艰难梭菌感染的风险因素。

结论与行动

加拿大卫生部的安全审查结论认为，现有证据太少，无法明确质子泵抑制剂是否直接诱发了艰难梭菌感染。目前的质子泵抑制剂处方信息反映了质子泵抑制剂使用患者发生艰难梭菌感染的可能性略高。由于潜在关联性无法排除，因此将更新处方信息以提供更多关于各种风险因素的信息。同时更新的处方信息将提醒医务人员和患者，这些药物的使用应保持最低剂量水平，并针对所治疗疾病制定相应最短的疗程。

加拿大上市和使用情况

质子泵抑制剂用于减少胃酸分泌，以治疗胃痛和胃／肠壁溃疡。目前在加拿大有6种质子泵抑制剂上市销售：奥美拉唑（Losec），埃索美拉唑（Nexium），兰索拉唑（Prevacid），泮托拉唑（Pantoloc），雷贝拉唑（Pariet）和右兰索拉唑（Dexilant）。还有上述药物的一些仿制药在加拿大销售。多数质子泵抑制剂只能凭处方购买，但是一些奥美拉唑产品例外，如Olex无需凭处方购买。

（加拿大卫生部网站）

继欧洲药物警戒风险评估委员会（PRAC）证实了含溴己新及氨溴索药品存在诱发重度过敏反应风险和重度皮肤不良反应（SCAR）风险之后，澳大利亚医疗产品管理局（TGA）对此问题进行了审查。SCAR包括多形性红斑、Stevens-Johnson综合征和急性泛发性发疹性脓疱病。

受PRAC发现的直接影响，目前这些产品在欧洲的产品信息正在进行更新，添加了关于这些潜在不良事件的警告内容以及患者在发生SCAR症状（如皮肤肿胀或皮疹）情况下应立即停药并及时就医的说明。TGA认为目前在欧洲落实的警告内容，也适用于在澳大利亚销售的含溴己新药品。医务人员已被告知，含溴己新的药品与重度过敏反应和重度皮肤反应风险相关。作为一种化痰剂，许多非处方感冒咳嗽药中均含有溴己新成分。
　
截止2016年2月19日，TGA已收到34例超敏反应病例、10例过敏反应/类过敏反应病例和5例SCAR病例。其中29例病例与溴己新之间的相关性无法确认，因为涉及的药品含多种活性成分或辅料，例如苯甲酸盐，本身即可引发超敏反应，或者存在多种混淆因素。与此同时，TGA鼓励医务人员将这些潜在不良事件风险告知患者，并指导他们在出现SCAR症状情况下停药并及时就医。

（TGA网站）

澳大利亚医疗产品管理局（TGA）通过医学文献回顾等调查发现，钙通道阻滞剂（CCB）与因甘油三酯浓度升高导致的腹膜透析液浑浊（CPE）之间存在关联性。虽然CPE并无直接的临床显著性意义，但是它可能会与感染性腹膜炎相混淆，后者是腹膜透析中的一种常见的具有临床显著性意义的并发症。如果发生了CPE，患者可能会接受不必要的住院治疗以及接受经验性抗生素用药。

TGA发现，CCB与CPE之间的相关性以乐卡地平和马尼地平最为显著。截止2016年2月19日，TGA收到4例乐卡地平相关的CPE病例报告。作为调查的组成部分，TGA还对国外医学文献中发现的另外23例病例进行了审查，发现其他CCB药物硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓病例各1例。27例乐卡地平CPE病例中，15例发生于药物使用后最初3天内。

这种浑浊是由于腹膜透析液中的甘油三酯浓度升高所致。尽管其机制不明，但是停用乐卡地平后，浑浊一般将迅速消失。基于此发现，TGA建议医疗卫生专业人员，当服用乐卡地平的腹膜透析患者的腹膜透析液变得浑浊，且患者不存在感染性腹膜炎的其他症状或体征情况时，医务人员应考虑可逆性药物诱导的鉴别诊断。同时提醒处方医生，乐卡地平禁忌在重度肾功能障碍患者中使用。

（TGA网站）

2016年6月7日美国食品药品管理局（FDA）发出警告，称服用推荐剂量以上的常用非处方（OTC）及处方止泻药物洛哌丁胺（易蒙停），包括滥用或误用本品，可造成严重的致命性心脏问题。若高剂量洛哌丁胺与多种可与之发生相互作用的药物（见可能与洛哌丁胺发生相互作用的药物示例）同时服用，发生包括异常心律在内的严重心脏问题的风险也会加大。绝大多数报告的严重心脏问题发生于故意误服或滥用高剂量洛哌丁胺以求自我治疗鸦片戒断症状或获取欣快感的患者中。FDA将继续评估此安全问题，还将决定是否需要采取更多的措施。

洛哌丁胺被批准用于协助控制腹泻症状，包括旅行者腹泻。批准的成人每日最高剂量为每日8 mg，OTC使用；每日16 mg，处方使用。用于出售的OTC商品名为易蒙停A-D，可用于零售店品牌或仿制药。从1976年首次批准洛哌丁胺上市销售至2015年的39年内，FDA共收到48例涉及使用洛哌丁胺的严重心脏问题病例报告。这个数字仅含提交给FDA的报告，因此不掌握的病例数量可能会更多。这些病例中，31例导致住院治疗，10例患者死亡。这48例病例中，一半以上的报告时间为2010年以后。严重心脏问题多数发生于服药剂量远远高于推荐剂量的患者中。其他病例中，患者服用了推荐剂量的洛哌丁胺，但同时服用了存在相互作用的药物，导致洛哌丁胺血药浓度升高。与使用洛哌丁胺相关的其他严重心脏问题病例来自医学文献。FDA报告病例及医学文献病例表明，这些患者误用或滥用了显著超出推荐剂量的洛哌丁胺，通常是为了获得欣快感或自我治疗鸦片戒断症状。他们还将洛哌丁胺与相互作用药物混合服用，以求达到增强药效的目的。

医务人员

应意识到使用推荐剂量以上的洛哌丁胺可导致严重的心脏不良事件。洛哌丁胺可能是导致原因不明的包括QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速或其它室性心律失常、晕厥和心跳骤停在内的一系列心脏事件的可能诱因。就药物滥用而言，患者经常同时服用其他药物，以求增加洛哌丁胺的吸收度并透过血脑屏障抑制洛哌丁胺的代谢以增强欣快感。如果发生疑似洛哌丁胺毒性反应，应立即停药并启动必要治疗。如果怀疑摄入了洛哌丁胺，可能需要进行特殊检测来测量血药浓度。对于一些药物治疗无效的尖端扭转型室性心动过速病例，可能需要行电起搏或电复律。应告知服用洛哌丁胺的患者须遵循说明书上的推荐剂量，服用剂量如果超过推荐剂量，无论是有意的或是无意的，均可导致异常心律及严重的致死性心脏事件。还应告知患者，洛哌丁胺与常用药物之间的药物相互作用，也会增大诱发严重心脏不良事件的风险。应为鸦片使用障碍患者提供适当治疗。

患者与消费者

应在医务人员指导下或按照OTC药物标签服用洛哌丁胺。服用剂量切勿超过处方剂量或标签剂量，否则会诱发严重的心律问题或死亡。如果腹泻时间持续超过了2天，应停止服用洛哌丁胺并联系医生。如果服用洛哌丁胺后出现了以下任何一种状况，需立即就医：

·昏厥
·心搏加快或心律不规则
·无反应，即患者叫不醒或患者应答或反应异常

如果不能确定服用洛哌丁胺的准确剂量、服药频率或者服用的某种药物是否会与洛哌丁胺发生相互作用，请咨询药剂师或医护人员。告诉医护人员服用的所有药物，包括OTC药物。

可能会与洛派丁胺发生相互作用的药品示例

注：本列表所含信息并不完整，各种药物的影响程度未知。

（美国FDA网站）

2016年7月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准更新全身用氟喹诺酮类（即口服或注射给药）抗菌药物的说明书，警示这些药物与发生肌腱、肌肉、关节、神经和中枢神经系统的致残性永久性副作用相关，这些副作用可同时发生在同一患者身上。FDA将上述风险更新至说明书的黑框警告中，以警示这些严重安全性问题，同时也更新了说明书的警告、注意事项以及用药指南部分。目前美国上市的氟喹诺酮类药物包括莫西沙星、环丙沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。

此次说明书修订之前，氟喹诺酮类抗菌药物的说明书中已有关于肌腱炎、肌腱断裂以及重症肌无力加重的黑框警告，还包括关于外周神经病变和中枢神经系统作用风险的警告。氟喹诺酮类抗菌药物导致的其他严重风险在说明书中均有描述，如心脏、皮肤及超敏反应。继FDA于2013年经过评估增加了不可逆外周神经病变的警告之后，FDA又评估了相对健康的患者接受全身用氟喹诺酮类抗菌药物治疗后发生两个或多个系统的致残性永久性副作用的上市后报告。由于急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性加重及非复杂性尿路感染患者使用氟喹诺酮类抗菌药物的严重不良反应风险通常超过患者的获益，FDA认为上述适应证仅在无其他治疗方案时可使用氟喹诺酮类抗菌药物。对于某些严重细菌性感染，氟喹诺酮类抗菌药物的获益依然大于风险，该类药物仍可继续作为一种治疗选择。

患者使用氟喹诺酮类抗菌药物期间如发生任何严重副作用，请立即联系医务人员。严重副作用的体征和症状包括不常见的关节或肌腱疼痛、肌无力、“针刺样”刺痛感、四肢麻木、意识模糊和幻觉等。医务人员不得为可选择其他治疗方案的急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性恶化以及非复杂性尿路感染患者处方全身用氟喹诺酮类抗菌药物，因其在这些患者中的风险超过了获益。如果患者报告了严重不良反应，必须立即停止氟喹诺酮类抗菌药物的治疗，改用非氟喹诺酮类抗菌药物完成患者疗程。

（FDA网站）

加拿大卫生部对科学文献中发表的有关使用α硫辛酸引起低血糖发作的病例报告实施了一次安全性审查。在携带某种遗传变异的个体使用口服α硫辛酸产品后，机体自身防御系统开始攻击胰岛素，称为胰岛素自身免疫综合征（IAS），该综合征可导致携带该特殊遗传变异的个体出现低血糖。

α硫辛酸是某些天然保健产品中的药物成分，作为抗氧化剂用于保持人体良好的健康状况和／或促进葡萄糖的生理性分解。此外，在某些天然保健产品中，α硫辛酸还作为防腐剂（非药物成分）使用。截止至本次审查时，加拿大卫生部已向超过800种含有α硫辛酸（也称为硫辛酸）的天然保健产品发放了许可证，作为人体使用的药物成份。

国际上已有数篇关于患有IAS的个体因服用含α硫辛酸的口服产品引发低血糖发作的病例报告发表，这些低血糖病例在停用α硫辛酸后立即好转。在本次审查中，在加拿大本土地区尚未收到因使用α硫辛酸引起低血糖发作的报告。科学证据表明有IAS遗传易感性的个体在使用口服α硫辛酸后有低血糖发作的风险。尽管病例大多来自这些遗传变异情况更常见的亚洲，近来在欧洲也出现了病例报告。

加拿大卫生部安全性审查后得出的结论认为，α硫辛酸可能引发一种被称为胰岛素自身免疫综合征（IAS）的疾病，该疾病可导致低血糖。此副作用可能比较罕见，且报告的病例发生于携带某种特殊遗传变异的个体中，在停用α硫辛酸后可立即好转。

消费者在使用α硫辛酸前可能会不了解药品的此类风险，因此加拿大卫生部将更新含α硫辛酸产品的说明书相关内容，以告知消费者如果出现了低血糖症状，如出汗、脸色苍白、寒战、头痛、头晕、意识混乱等，应停止使用该产品并咨询医务人员。另外，加拿大卫生部还将在Health Product InfoWatch上发表相关文章，以提高人们对该潜在风险的认识。

（加拿大卫生部网站）

2016年6月13日，加拿大卫生部网站发布信息，公布其对抗痛风药非布司他与DRESS风险的评估结果。

非布司他用于降低痛风患者的血尿酸水平，于2010年在加拿大以商品名Uloric上市。加拿大每年约处方8.2万份非布司他。相比较，最常用的抗痛风药别嘌呤醇的同期处方达290余万份，别嘌呤醇在加拿大已上市数十年。

药物反应/皮疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状（Drug Reaction/Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms，DRESS）是一种罕见、严重且可能危及生命的药物副作用，其症状包括发热、重度皮疹，伴面部肿胀或身体大面积皮肤脱屑等。这些反应通常在开始药物治疗后2周至2个月内发生。

加拿大卫生部在发现疑似与使用非布司他相关的DRESS国际病例后启动了一项安全性评估。加拿大卫生部收到了1例加拿大患者使用非布司他后发生DRESS的报告，该病例同时在科学文献中也进行了公开发表1。公开发表的文献中还报告了另外3例与非布司他治疗有关的DRESS国际病例。世界卫生组织（WHO）全球个例病例安全性报告数据库系统（VigiBase）收到了13例疑似与使用非布司他有关的DRESS病例。同时生产商还向加拿大卫生部报告了全球范围内的10例疑似与非布司他有关的DRESS病例，其中2例已在文献中发表。

已知别嘌呤醇也可引起严重皮肤反应，包括DRESS。许多在使用非布司他时报告严重的皮肤反应和超敏反应的患者此前也报告过别嘌呤醇的皮肤反应。

加拿大卫生部对现有的全部信息进行审查后认为，尽管上述数据有限，但仍提示DRESS与非布司他之间可能存在关联性。要求非布司他的生产商将DRESS纳入加拿大的非布司他产品说明书信息中。非布司他的产品说明书信息中还提到，许多在使用该药时发生严重皮肤反应的患者在使用别嘌呤醇时也报告了相似的皮肤反应，建议既往发生过别嘌呤醇皮肤反应的患者应慎用非布司他。

参考文献
1. Doré M, Frenette AJ, Mansour AM, et al. Febuxostat as a novel option to optimize thiopurines' metabolism in patients with inadequate metabolite levels.AnnPharmacother 2014;48(5):648-51.

（加拿大卫生部网站）

2016年6月30日，加拿大卫生部网站发布信息，公布其对干扰素β-1a（商品名Avonex）肾损害（肾病综合征）潜在风险的评估结果。

在欧洲药品管理局要求将肾病综合征风险列入所有干扰素β产品的标签后，这一问题引起了加拿大卫生部的重视，实施了一项安全性审查，评估使用Avonex发生肾病综合征的潜在风险。肾病综合征的症状包括肾损害，如蛋白尿、血蛋白水平降低、胆固醇水平升高和肿胀。

Avonex自2005年12月起在加拿大销售，用于治疗某些类型的多发性硬化症，减轻中枢神经系统损害，延缓病情恶化。Avonex为处方药，每周一次，肌肉注射给药，剂量为30 mg。

本次审查中，仅发现一份使用Avonex的多发性硬化症患者发生肾病综合征的加拿大病例。世界卫生组织药品不良反应数据库有10例使用干扰素β-1a后发生肾病综合征的病例。科学和医学文献中有7例与使用干扰素β产品有关的肾病综合征病例。另外，生产企业还提供了一份来自全球安全性数据库的报告，该报告包含了9例与Avonex有关的肾病综合征病例。对这些病例进行审查后，认为肾病综合征可能与使用Avonex相关。

目前，加拿大其他干扰素β产品（即，Betaseron、Rebif和Extavia）的说明书信息中已包含了肾病综合征风险相关信息。所有干扰素β药物的欧洲产品说明书均已包含肾病综合征风险的相关信息。

因此，加拿大卫生部认为Avonex存在患肾病综合征的潜在风险，要求生产企业更新该产品在加拿大的说明书信息，以提示Avonex的肾病综合征风险。

（加拿大卫生部网站）

截至2016年4月13日，英国药品和医疗产品管理局（MHRA）已收到146份报告咪康唑与华法林之间可能存在药物相互作用的不良反应报告（黄卡）。大多数报告（128份，88%）与咪康唑口腔凝胶剂型有关。最常报告的事件包括国际标准比率增加（INR，111份报告）、挫伤（21份）、血尿（17份）和鼻衄（8份）。在146例病例中，约一半报告了INR增加超过10，即患者发生出血事件的风险显著升高（长期接受华法林治疗患者的目标INR范围通常在2-3之间）。3例病例因出血性事件导致死亡。

咪康唑与华法林之间潜在的药物相互作用已充分确立，其作用机制为咪康唑会抑制参与华法林代谢的主要细胞色素P450同工酶（CYP2C9）的活性，导致华法林清除减少，从而使抗凝作用增强。

考虑到接受咪康唑和华法林治疗的患者报告的严重出血事件，MHRA提醒咪康唑与华法林同时使用时，咪康唑（包括外用凝胶剂型）会增强华法林的抗凝作用，因此应密切监测抗凝效应，必要时减小华法林用量；如果患者在使用含咪康唑的药品（包括非处方药）前正在接受华法林治疗，应告诉医生或药剂师，如果在治疗期间观察到抗凝作用过强的征象如无法解释的突发性青紫、鼻衄或血尿，应立即就医。

MHRA正在对有关该相互作用的现有数据进行审查，以确定是否需要采取进一步的措施来尽可能降低患者的风险。此次审查完成后，MHRA将根据需要发布进一步建议。

2016年4月，日本厚生劳动省（MHLW）和药品医疗器械管理局（PMDA）宣布将对含左旋多巴药品的包装说明书进行更新，以纳入闭角型青光眼的提示信息。

左旋多巴用于治疗和预防与帕金森病/帕金森综合征有关的症状，包括运动不能、肌肉强直、震颤、日常活动受损、面具脸、步态不稳、语言障碍、姿势异常、身体前倾、脂颜、书写困难、精神症状和多涎等。在日本收到了2例使用左旋多巴/盐酸苄丝肼复方制剂后发生的闭角型青光眼的病例，上述病例不能排除与使用药品的因果关系。对现有证据和专家意见进行评估后，MHLW/PMDA认为有必要对含左旋多巴药品的包装说明书进行修订和更新。

（《WHO Pharmaceutical Newsletter》)