面对乳腺癌化疗的这7个问题，连专家们都“纠结”了
到底哪些乳腺癌患者可以不做化疗？Ki67到底多少才算低？Ki67与基因检测结果不一致怎么办？HER2阳性患者的辅助化疗方案如何选？患者可以不化疗但本人坚持化疗时怎么办？如果你正在为这些问题而纠结，请随《医学界》记者“穿越”到上海国际乳腺癌论坛现场，一探究竟！专题讨论由军事医学科学院附属307医院的江泽飞教授担任主持，广东省人民医院廖宁教授、福建省肿瘤医院刘健教授、山东省肿瘤医院王永胜教授、浙江省肿瘤医院王晓稼教授担任讨论嘉宾。江泽飞教授在开场中指出，数十年来St. Gallen共识对乳腺癌治疗推荐的依据从最开始的肿瘤个数和大小到受体表达（HER2、ER、Ki67等）、脉管癌栓，已经进展到现在最热门的21、50甚至70个基因的分子类型（见图1），这一系列的演变可以说明乳腺癌也正在步入“个体化治疗”时代。图1：近10年St. Gallen共识中基于乳腺癌分子分型的治疗推荐变化历程江泽飞教授提问：对于使用内分泌治疗的淋巴结阴性乳腺癌患者而言，不同OncoType Dx复发评分（RS）组的化疗获益并不一致。有证据显示，RS低于18分不用加化疗，高于30分加化疗，18~30分可以不加（见图2）。那么临床上到底哪些病人可以不做化疗？在年龄、肿瘤大小、淋巴转移数目、受体、HER2、Ki67等指标中，哪些指标能够帮助我们做出不化疗的选择？图2 他莫昔芬治疗的淋巴结阴性乳腺癌患者不同Oncotype Dx复发评分组的化疗获益廖宁教授：对于我来说，在临床实践中如果可以进行21个基因检测且肿瘤直径＞0.5cm，必须按照Oncotype 21个基因的复发评分做出选择（见图3）。如果无法进行基因检测，根据NCCN指南1级证据，若肿瘤直径＞0.5cm且ER阳性，需要做辅助化疗。江泽飞教授提问：如果肿瘤在2cm以内，淋巴结无转移，ER、PR、Ki67都很好的情况下，是否会只因为患者相对年轻（例如32岁）而倾向化疗？刘健教授：我会考虑化疗。因为从现在年轻患者的基因二代测序情况来说，他们的突变位点数目明显多于年长患者，说明他们会有更多未知的致病因素。并且，年轻患者卵巢功能旺盛，内分泌治疗相对有限，因此化疗可能是有必要的选择。王晓稼教授：我对刘健教授的观点略有补充。我很希望这类患者不要化疗，但不一定能说服患者不化疗。个人认为，年龄是是否决定化疗的重要因素，但病理结果等也很重要。廖宁教授：我不太同意刘健教授的观点。年龄不是决定是否化疗的唯一因素。对于临床实践来说，患者的年龄、受体的分类、21个基因的Oncotype Dx复发评分、Ki67等都会影响化疗选择。江泽飞教授总结：个人认为，年龄是能够接受治疗的重要因素，也可能是预后不良的因素。但年轻患者是否化疗更获益，仍然不好说。年轻患者如果激素受体阳性，可以考虑接受卵巢抑制加他莫昔芬，甚至延长他莫昔芬的疗程。总而言之，激素受体阳性患者，由于内分泌治疗可以延长患者生存期，能够进行更强的激素治疗，化疗的作用可能会减弱。但是，如果Ki67与基因检测结果不一致，或HER2结果不确定，或不同单位的ER表达水平为3%或者弱阳性的时候，我认为都需要考虑化疗。焦点问题2：Ki67 小于多少才能作为不化疗的依据？江泽飞教授提问：现如今，Ki67受到了越来越多的重视。有人说Ki67低可以不化疗，高可以化疗，那么Ki67低到多少才叫低？廖宁教授：在病理学检测中，Ki67在14%~30%的区段是最难重复的区段，它的可重复性和一致性比较差，也就导致在国际指南中Ki67 14%、20%或30%都曾作为标准切点。因此个人认为，14%、20%、30%都不是绝对低的标准，只有Ki 67＞50%才算高值。王永胜教授：我的观点比较保守。15%以下确实是低，15%~20%基本上也会认为是低风险。王晓稼教授：10%以下确实比较低，超过20%算高。江泽飞教授总结：我认为15%以下算低，30%以上算高。当Ki67作为预后判断的时候，是以Ki67 14%为切点算出来的，而St.Gallen前年就在讨论是否以20%作为标准，因此这个问题仍然存在争议。如果临床上遇到Ki67 16%的患者，在做出不化疗的决定时请一定要谨慎。焦点问题3：Ki 67 与基因检测结果不一致，看哪个？江泽飞教授提问：如果有一个患者，Ki67 40%，有接受化疗的条件，而他的基因检测结果是10分可以不做化疗，请问您会相信哪个？廖宁教授：如果是标准的Oncotype Dx复发评分，我会更相信基因检测结果。江泽飞教授总结：如果Ki67超过30%，可以做基因检测，但我不会根据检测结果决定患者不做化疗。这家基因检测公司再靠谱，也难以否定Ki67 30%以上对患者造成的不良预后。也就是说，如果不做化疗，患者难以承受Ki67高可能带来的风险。江泽飞教授提问：乳腺癌的辅助化疗方案经历了从2006年AC（多柔比星/环磷酰胺）方案到2008年TC（多西他赛/环磷酰胺）方案，直至2013年AC-T（AC序贯多西他赛）方案的变化。现在可以肯定的是，紫杉和蒽环两类药物难以互相替代。那么对于年轻的三阴性乳腺癌患者，如无淋巴转移，您会更倾向于哪一个化疗？是短程化疗还是8个周期的化疗？廖宁教授：对于三阴性乳腺癌，会选择AC-T序贯治疗。王永胜教授：如果肿瘤负荷不大，选TC方案；如果肿瘤负荷比较大，选AC-T。江泽飞教授提问：好的。那如果选AC-T，T方案是选择紫杉醇的周疗或双周疗，还是多西他赛的3周疗法？王晓稼教授：3周，因为患者淋巴结没转移，也不用放疗，只是因为三阴性而需要加紫杉类化疗，所以我认为3周是可以的。江泽飞教授：另外一个问题是关于TC方案。之前TC都是4个周期，但是今年ASCO会议上有延长至6个周期的研究，那么临床上哪些病人会选择TC 6周期化疗？王永胜教授：目前我们没有做过6周期，都是TC 4周期。江泽飞教授提问：假设病人是65岁，不选择AC-T方案的情况下，TC会不会选择6个周期？王永胜教授：患者做不了AC-T 8周期，可能对化疗耐受比较差，那么延长TC方案对病人不一定有效果。刘健教授：我可能会考虑6周期。因为病人可能会对蒽环有禁忌，而复发风险很高，4个周期是不够的。今年ASCO也提出了证据，因此6个周期对这部分病人应该是有作用的。廖宁：如果TC，我们做标准的4个周期；如果是TAC方案我们做6个周期。江泽飞教授总结：下面这张表（表1）展示了我之前说过的观点：术后辅助化疗3个方案足以。从表中的入组人群可以看出，AC与TC比较接近，而TC似乎疗效更好一些。而AC-T的入组人群则是那些三阴性高危（淋巴结阳性）患者。应该认识到，不同入组人群相同方案的疗效是不一样的，我们不能一个化疗方案“打天下”。我们尽管无法做到一个病人一个化疗方案，但至少可以做到在精准时代基于分类的标准化疗。表1：术后辅助化疗的推荐方案（来自江泽飞教授幻灯片）焦点问题5：如果确实不需要化疗，患者要求化疗怎么办？廖宁教授：我会拒绝给病人化疗。如果患者一定要求化疗，可能会让患者去其他医院。王永胜教授：以前我坚持原则不给患者化疗，但是后来我发现，一些患者去其他医院做AC-T或者TAC的化疗，做得太过了反而对患者有所伤害。因此现在我可能会给做AC或TC的4周期小剂量化疗，这样可能会比患者去其他医院要好。王晓稼教授：会劝他，但取决于患者选择。比较同意永胜教授的意见。江泽飞教授总结：如果3~5年前，当你很有信心地对患者说不化疗不会出问题，而他复发后回来找你的时候，你的内心可能会很纠结；如果复发之后找其他的医生，你之前的建议也可能会受到挑战。因此我们希望大家基于循证给予意见。那么，如果患者坚持化疗但实际不需要时，一种方案就是拒绝给患者化疗，另一种就是与其出去乱化疗，还不如我给你好好地做小剂量的化疗。另外，在这种时候做基因检测以预留相关数据是有必要的。江泽飞教授提问：在三阴乳腺癌早期化疗中，我们可以用AC-T或者AC等方案，那么有没有直接用TP（多西他赛/卡铂）的或者AC-TP的尝试？刘健教授：在早期乳腺癌辅助治疗目前不用铂类，因为还没有更多的证据。廖宁教授：如果确认患者BRCA或者BRCA2突变，有证据表明在辅助治疗时可以加铂类。王晓稼教授：如果术前新辅助治疗可能会加铂类，术后不会加。焦点问题7：HER2阳性乳腺癌患者，辅助化疗方案如何选？江泽飞教授提问：如果患者确定HER2阳性，应用曲妥珠单抗的情况下，化疗可以做减法。假设患者40岁，淋巴转移5个，ER/PR阴性，HER2阳性的患者，辅助化疗方案选择？刘健教授：我会选择AC-TH（多柔比星/环磷酰胺序贯多西他赛/曲妥珠单抗）。廖宁教授：优选TCH（多西他赛/卡铂/曲妥珠单抗）6周期化疗，因为TCH之后可以进行放疗，毕竟有腋窝淋巴结转移。江泽飞教授：廖宁教授的看法代表部分专家的观点，他们认为TCH6周期完成时间可能快一点，但是现实情况下AC-TH做得快一些时间和TCH类似。我个人不反对用TCH方案，但是几乎不用，因为多西他赛联合铂类的骨髓抑制非常重，尽管能进行短效或长效保护，但会加重病人管理的困难程度，因此我会倾向做AC-TH。AC-TH的另一个好处是：由于HER2的检测需要时间，可以先上AC，如果HER2复查阴性，可以序贯T，如果HER2阳性，再加上H。还有一个问题就是，除了以上说的这些公认方案，TC4-H（4周期多西他赛/环磷酰胺联合曲妥珠单抗）、TH（多西他赛联合曲妥珠单抗）、H+内分泌（曲妥珠单抗联合内分泌治疗）这三个方案都写入了《2016辅助治疗专家建议》中（表2），但是这些方案来源自小样本（入组人群400例左右）、无对照的临床研究。请问这几个方案的认可度和使用频度是？表2：2016年《HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识》中辅助治疗的专家建议廖宁教授：我们需要基于临床研究证据决定临床实践。对于HER2+，如果肿瘤直径＜0.5cm，化疗联合曲妥珠单抗治疗的指南证据级别是2B；如果肿瘤直径0.5cm-1cm，我们没有特别高级别的证据，但有化疗序贯曲妥珠单抗的研究证据，除非患者年龄＞70岁不考虑化疗。如果肿瘤直径大于1cm，化疗序贯曲妥珠单抗是标准治疗王永胜教授：TC4+H、TH方案我们都在使用，但是限定在淋巴结阴性的病人。王晓稼教授：基本认可，但是H+内分泌方案会慎重，临床用的比较少。江泽飞教授总结：对于一些患者无淋巴结转移、HER2阳性，能做内分泌治疗的患者来说，可以考虑不做那么强的化疗而进行TC4+H治疗，况且现在很多地区曲妥珠单抗已经进入医保。TC4-H的方案尽管来自单臂300多例患者的结果，但3年DFS是98%以上，个人认为这是无需并且无法做对照的小肿瘤可以选择的方案。因此，对于如HER2阳性、淋巴转移阴性或1-2个，ER/PR阳性的病人，可以用TC4+H，但是更多的病人可以推荐AC-TH。同意以上专家的意见，最后一个H+内分泌方案适用于年龄大、ER/PR阳性、HER2阳性的患者，可以考虑化疗豁免而不做化疗，但需要谨慎；如果患者ER/PR阴性，HER2阳性，我认为应该选择TH方案。表3：乳腺癌辅助化疗策略总结（来自江泽飞教授幻灯片）正如专家讨论中所说，目前乳腺癌精准医学方面的成果还不理想，化疗地位不应该减弱，而是应该有所加强。在如今，我们应该摒弃对所有患者“一视同仁”的化疗方案，虽无法做到完全的“私人定制”，也应强化正确的“分类治疗”理念。我们应该遵循可靠的临床证据，综合肿瘤信息和遗传学信息对患者进行更加科学合理的分类，尽量让每一位患者的治疗更加“精准”！
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