【智读说明书】药品销售技巧：非那雄胺片（保列治）、枸橼酸西地那非片（金戈）

本品主要成份为非那雄胺。 

1、本品适用于治疗和控制良性前列腺增生(BPH)以及预防泌尿系统事件： 降低发生急性尿潴留的危险性。 

降低需进行经尿道切除前列腺（TLRP）和前列腺切除术的危险性。

2、本品可使肥大的前列腺缩小，改善尿流及改善前列腺增生有关的症状。前列腺肥大患者适用于本品治疗。

推荐剂量是每天1片，每片5毫克，与或不与食物同服。

对于各种程度不同的肾功能不全患者（肌酐清除率低至9毫升/分钟）不需调整给药剂量，因为药代动力学研究证实非那雄胺的体内过程没有任何改变。

尽管药代动力学研究显示70岁以上患者非那雄胺的清除率有所降低但不需调整给药剂量。

本品具有良好的耐受性。

在PLESS研究中，对1524名患者每天服用5毫克本品，和1516名患者服用安慰剂，进行了为期4年多的安全性评价。

4.9%（74名患者）由于与本品有关的不良反应而中断治疗，与之相比安慰剂组是3.3%（50名患者）。

服用本品的患者中3.7%（57名患者）以及安慰剂治疗的患者中2.1%（32名患者）由于与性功能有关的不良反应而中断治疗，这是报道最多的不良反应。

在4年多的研究中，被研究人员认为可能、很可能和确定与本品有关发生率≥1%且大于安慰剂的临床不良反应主要是性功能受影响、乳房不适和皮疹。

在研究的第一年中，服用本品的患者8.1%发生阳痿，而用安慰剂的患者为3.7%；性欲降低者为6.4比3.4%，射精障碍为0.8比0.1%。

在研究的第二至第四年中，两个治疗组间这三种不良反应的发生率没有明显差异。

第二至四年的累积发生率：阳痿（本品5.1%；安慰剂5.1%）；性欲降低（2.6%；2.6%）；射精障碍（0.2%；0.1%）。

在第一年中用本品和安慰剂射精量减少的患者分别为3.7和0.8%；在第二至四年中，累积发生率本品为1.5%、安慰剂为0.5%。

在第一年中，报道本品组和安慰剂组出现乳腺增生为（0.5%；01%），乳房触痛（0.4%；0.1%）以及皮疹（0.5%；0.2%）。

第二至四年的累积发生率：乳腺增生（1.8%；1.1%）；乳房触痛（0.7%；0.3%）；及皮疹（0.5%；0.1%）。

在为期一年、安慰剂对照的III期临床研究以及五年延长期（853名患者延长治疗至五到六年）的研究中，不良反应的情况与在PLESS中二至四年的报道相似。未发现随本品治疗期延长而增加的不良反应。

新出现的与药物有关的性功能方面的不良反应的发生率随治疗时间的延长而降低。

在其中9060名男性进行前列腺针吸活组织检查的数据分析中，观察到前列腺癌的发生在本品中有803名（18.4%）；在安慰剂组中有1147名（24.4%）。

通过前列腺针吸活检资料发现患前列腺癌在Gleason评分为7-10的在本品组中有280名（6.4%），而在安慰剂组中有237名（5.1%）。

进一步分析显示在本品组的高评分前列腺癌病人的增加可能由于因为本品对前列腺体积的作用而产生的检测偏差而引起。

在此项研究中所有被诊断为前列腺癌的病例中大约98%的病人在诊断时被归类为囊内肿瘤（临床T1期或T2期）。Gleason评分7-10的临床意义尚不清楚。

在入选了3047名男性、为期4-6年、与安慰剂和对照药进行对照的MTOPS研究中，接受非那雄胺治疗的男性中有4例乳腺癌病例，未接受非那雄胺治疗的男性中没有乳腺癌病例。

在入选了3040名男性、为期4年、安慰剂对照的PLESS研究中，接受安慰剂治疗的男性中有2例乳腺癌病例，但接受非那雄胺治疗的男性中没有乳腺癌病例。

在入选了18882名男性、为期7年、安慰剂对照的前列腺癌预防试验（PCPT）中，接受非那雄胺治疗的男性中有1例乳腺癌病例，接受安慰剂治疗的男性中有1例乳腺癌病例。

已有关于使用非那雄胺的男性中发生乳腺癌的上市后报告。非那雄胺的长期使用与男性乳腺肿瘤形成之间的关系尚未知。

以下是产品上市后报道的与保列治和/或低剂量非那雄胺有关的不良反应。

由于这些不良反应是规模不确定的人群自发报告的，因而有时不可能对其发生率进行可靠地评估，或者确定其与药物暴露之间的因果关系。

免疫系统疾病： 

超敏反应，包括瘙痒感、风疹及面唇部肿胀（包括唇部，舌头，咽喉及面部肿胀）。

精神疾病： 

抑郁，停止治疗后继续存在的性欲降低。

生殖系统和乳腺疾病： 

睾丸疼痛在停止治疗后继续存在的勃起功能障碍男性不育和/或精液质量差。已有报告称停止非那雄胺用药后精液质量恢复正常咸出现改善。

评价实验室检查结果时应考虑到服用本品的患者（见注意事项）PSA水平降低的情况。 服用本品或安慰剂的患者中标准实验室参数没有其它差别。

本品不适用于妇女和儿童。

本品禁用于以下情况：

1、对本品任何成份过敏者。 

2、妊娠——怀孕和可能怀孕的妇女（见孕妇及哺乳期妇女用药）。

对于有大量残留尿和/或严重尿流减少的患者，应该密切监测其堵塞性尿路疾病。

对PSA水平的影响

血清PSA浓度与患者年龄和前列腺体积有关而前列腺体积又与患者年龄有关。当评价PSA实验室测定结果时应考虑接受本品洽疗的患者PSA水平降低的事实。

大多数患者，在治疗的第一个月内PSA迅速降低.随后PSA水平稳定在一个新的基线上。治疗后基线值约为治疗前基线值的一半。

因此用本品治疗六个月或更长的典型患者在与未经治疗男性的正常PSA值相比较时PSA值应该加倍。临床解释见注意事项对PSA和前列腺癌检查的影响。

尚未确定具有临床重要意义的药物相互作用。本品对细胞色素P450-相关的药物代谢酶系统没有明显影响。

在男性中已被检测的他合物有普萘洛尔地高辛、格列本脲，华法林茶碱和安替比林它们均未发现与本品有临床意义的相互作用。

其它联合治疗

虽然没有进行特异的药物相互作用研究，但在临床研究中，本品与血管紧张素转换酶抑制剂对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、α一阻滞剂、β 一阻滞剂、钙通道阻滞剂，心脏病用硝酸酯类、利尿剂、H2拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非甾体抗炎药（NSAIDs）、喹诺酮类和苯二氮卓类同时使用时，没有发现明显的临床不良相互作用。

枸橼酸西地那非 。

西地那非适用于治疗勃起功能障碍。

1、对大多数患者，推荐剂量为50mg，在性活动前约1小时按需服用；但在性活动前0.5~4小时内的任何时候服用均可。

2、基于药效和耐受性，剂量可增加至100mg(最大推荐剂量)或降低至25mg。每日最多服用1次。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。

3、下列因素与血浆西地那非水平(AUC)增加有关：

年龄65岁以上(增加40%)、肝脏受损(如肝硬化，增加80%)、重度肾损害(肌酐清除率<30ml/min，增加100%)、同时服用强效细胞色素P4503A4抑制剂〔酮康唑、伊曲康唑(增加200%)、红霉素 (增加182%)、saquinavir(增加210%)〕。

由于血浆水平较高可能同时增加药效和不良事件发生率，故这些患者的起始剂量以25mg 为宜。

一项在无HIV 感染的健康受试者中进行的研究表明，Ritonavir可使西地那非血药水平显著增高(AUC增加了11 倍，见【药物相互作用】)。

鉴于此，建议同时服用Ritonavir的患者，每48小时内用药剂量最多不超过25mg。

西地那非可增强硝酸酯的降压作用，故服用任何剂型的一氧化氮供体和硝酸酯的患者，禁服西地那非。

需要合并使用西地那非与α受体阻滞剂时，西地那非治疗前，患者已应用α;受体阻滞剂治疗达到稳定状态，而且西地那非应该从最低剂量开始服用(见【药物相互作用】)。

1、在全球范围的临床试验中，三千七百多名患者(年龄19～87岁)服用了西地那非。其中五百五十多名患者的治疗时间在一年以上。

2、在安慰剂对照临床试验中，试验组因不良事件停药率 (2.5%)较安慰剂组(2.3%)无显著差异。不良事件一般是短暂的、性质多为轻到中度。

3、在各种形式的临床试验中，试验组患者报告的不良事件通常相似。固定剂量试验中，某些不良事件的发生随剂量增加而增加。

通常，灵活剂量试验更能反映药物的推荐剂量用法，试验中所见不良事件的性质与固定剂量试验相似。

1、由于已知的本品对一氧化氮/cGMP 途径的作用(见【药理毒理】)，西地那非可增强硝酸酯的降压作用。

故服用任何剂型 硝酸酯的患者，无论是规律服用或间断服用，均为禁忌症。

2、患者服用西地那非后，何时可以安全地服用硝酸酯类药物(如需要)目前尚不清楚。

根据健康志愿者药代动力学资料，单剂口服100mg，24 小时后血浆西地那非浓度约为2ng/ml(峰值血药浓度约为440 ng/ml )(见【药代动力学】)。

以下患者服药24 小时后血浆西地那非浓度较健康志愿者高3~8 倍：

年龄65 岁以上、肝损害(如肝硬化)、严重肾损害(肌酐清除率30ml/min 以下)、同时服用细胞色素P4503A4 的强抑制剂如红霉素等。

尽管服药24 小时后的西地那非血药浓度远远低于峰浓度，但尚不了解此时是否可以安全地服用硝酸酯类药物。

3、已知对本品中任何成份过敏的患者禁用

一般事项诊断勃起功能障碍的同时应明确其潜在的病因，进行全面的医学检查后确定适当的治疗方案。

在给病人应用西地那非之前，须注意以下一些重要问题：

PDE5(5型磷酸二酯酶)抑制剂与α受体阻滞剂合用时需谨慎。PDE5抑制剂(包括本品)与α受体阻滞剂同为血管扩张剂，都具有降低血压的作用。当合用血管扩张剂时，可以预期对血压的作用可能累加。

在部分患者中，这两类药物合用可显著降低血压，导致低血压症状(如头晕、头昏、昏厥)(见【药物相互作用】)。

还应注意以下情况：

1、患者接受西地那非治疗前，应已经达到α受体阻滞剂治疗稳定状态。单独服用α受体阻滞剂治疗血流动力学不稳定的患者，合用PDE5抑制剂后发生低血压症状的风险增加。

2、接受α受体阻滞剂治疗已达稳定状态的患者，PDE5抑制剂应从最低剂量开始服用。

3、对于已经服用理想剂量PDE5抑制剂的患者，接受α受体阻滞剂治疗应从最低剂量开始。同时服用PDE5抑制剂，随着α受体阻滞剂剂量的逐步增加，可能进一步降低血压。

4、联合应用PDE5抑制剂与α受体阻滞剂的安全性可能受其它因素的影响，包括血管内容量不足和其它抗高血压药物。

西地那非使体循环血管扩张，可能增强其它抗高血压药物的降压作用。

在主要的临床试验中包括了同时服用多种抗高血压药物的患者。

另一个独立的药物相互作用研究显示，服用5mg或10mg氨氯地平的高血压患者加用本品100mg时，收缩压和舒张压平均进一步降低8mmHg和7mmHg(见【药物相互作用】)。

良性前列腺增生(BPH)患者同时服用α受体阻滞剂多沙唑嗪(4mg)和西地那非(25mg)，卧位收缩压和舒张压平均进一步各降低7mmHg。

如同时服用更大剂量西地那非和多沙唑嗪(4mg)，在服药后1~4小时内有个别患者出现体位性低血压症状的报告。

给予α受体阻滞剂治疗的患者同时服用西地那非可能会在一些患者中引起低血压症状。

因此，西地那非剂量如超过25mg，不应在服用α受体阻滞剂4小时之内服用。

目前未知出血性疾病患者和活动性消化道溃疡患者服用西地那非是否安全。 

以下疾病患者慎用西地那非：阴茎解剖畸形(如阴茎偏曲、海绵体纤维化、Peyronie氏病)，易引起阴茎异常勃起的疾病(如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病)。

其他勃起功能障碍的治疗方法与本品合用的安全性和有效性尚未经研究。故不推荐联合使用。

无论单独使用或与阿司匹林合用，本品对人出血时间没有影响。体外实验中，本品增强硝普钠(一种一氧化氮供体)的抗人类血小板凝聚作用。

在麻醉下的家兔，肝素与西地那非合用对出血时间的延长有叠加作用，但未进行过类似的人体研究。

患者须知：

医生应给患者讲解禁止西地那非与硝酸酯同时服用(无论后者是规律还是间断用药)。

医生应告知患者，西地那非有增强α受体阻滞剂和其它抗高血压药物降压作用的潜在可能。

同时服用西地那非和α受体阻滞剂可能会引起一些患者的低血压症状。

需要合并使用西地那非与α受体阻滞剂时，西地那非治疗前，患者应已经达到α受体阻滞剂治疗稳定状态，并且西地那非应该从最低剂量开始服用。

医生应给患者讲解在已有心血管危险因素存在时，性活动对心脏有潜在的危险。

在性活动开始时如出现心绞痛、头晕、恶心等症状，须终止性活动，并与医生讨论这些情况。

医生应告知患者，若出现单眼或双眼突然视力丧失，应立即停止服用所有5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，包括万艾可，并向医生咨询。

该情况可能是非动脉性前部缺血性视神经病(NAION)的表现，NAION是可引起视力下降包括永久性丧失的一种疾病，在所有PDE5抑制剂的上市后应用中均有与用药时间相关的NAION的罕见报告。

不能确定这些事件与应用PDE5抑制剂直接相关或与其他因素有关。

医生应告知曾发生过单眼NAION的患者：不论血管扩张药物如PDE5抑制剂是否会对他们有不良影响，他们再次发生NAION的风险都会增加。

医生应告知患者，如果突然发生听力减退或丧失，应停止服用PDE5抑制剂(包括本品)，并尽快就医。

此类事件可伴随耳鸣和头晕，据报导与服用抑制剂(包括本品)有时间相关性。

但不能确定此类事件是否与使用PDE5抑制剂或其它因素有直接关系(见【不良反应】/上市前经验部分及上市后经验部分)。

医生应警告患者：

国外批准本品上市后，有少量勃起时间延长(超过4小时)和异常勃起(痛性勃起超过6小时)的报告。

如持续勃起超过4小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理，阴茎组织将可能受到损害并可能导致永久性的勃起功能丧失。

医生应告知患者，本品不应与其它PDE5抑制剂合用。本品与其它PDE5抑制剂合用的安全性和有效性尚未经研究。

西地那非对性传播疾病无保护作用。应酌情告知患者预防性传播疾病(包括人类免疫缺陷病毒，HIV)的措施。

其他药物对西地那非的作用

1、体外实验：本品代谢主要通过细胞色素P4503A4(主要途径)和2C9(次要途径)。故这些同功酶的抑制剂会降低西地那非的清除，而这些同功酶的诱导剂会增加西地那非的清除。

2、体内试验：健康志愿者同时服用本品50mg 和西咪替丁(一种非特异性细胞色素P450 抑制剂)800mg，导致血浆西地那非浓度增高56%。

3、当单剂西地那非100mg 与细胞色素P4503A4 的特异性抑制剂红霉素(500mg 一日两次，共5 天达到稳态)合用时，西地那非的药时曲线下面积(AUC)升高182%。

此外，在健康男性志愿者进行的一项研究中，当HIV 蛋白酶抑制剂saquinavir(另一种CYP4503A4 抑制剂)达稳态时(1200mg，一日三次)，服用单剂100mg 西地那非则后者的Cmax 提高140%，AUC 增加210%。西地那非不影响saquinavir 的药代动力学。

酮康唑和伊曲康唑等更强效的CYP4503A4 抑制剂，上述作用可能更大。

临床试验的人群数据亦表明，当与CYP4503A4 抑制剂(如酮康唑、红霉素、西咪替丁)合用时，西地那非的清除率降低(见【用法用量】)。

4、在健康男性志愿者进行的另一项研究中，当HIV 蛋白酶抑制剂retonavir(为CYP450 的高效抑制剂)达稳态时(500mg，一日两次)，单剂服用100mg 西地那非则后者Cmax 提高300%(4 倍)，AUC 增加1000%(11 倍)。

服药24 小时后，血浆西地那非浓度仍接近200ng/ml，而单用西地那非时仅约5ng/ml。这与retonavir 对很多CYP450 底物有显著作用一致。本品不影响retonavir 的药代动力学(见【用法用量】)。

5、虽然没有研究西地那非与其他蛋白酶抑制剂合用后的相互作用，但可以预测合用后会提高西地那非的血浆浓度水平。

6、一项男性健康志愿者的研究发现，联合应用稳态剂量的西地那非(80 mg，每日三次)与稳态剂量的内皮素受体拮抗剂波生坦 (125 mg，每日两次，一种CYP3A4 、CYP2C9 的中等强度诱导剂，也可能是细胞色素 P450 2C19 的中等强度诱导剂)时，西地那非AUC 下降63%，西地那非Cmax 下降55%。可以预测，同时服用强效CYP3A4 诱导剂如利福平会引起血浆西地那非水平更多地下降。

7、单剂抗酸药(氢氧化镁/氢氧化铝)对本品的生物利用度没有影响。

8、临床试验中患者的药代动力学数据显示，CYP4502C9 抑制剂(如甲苯磺丁脲,华法林)、CYP4502D6 抑制剂(如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，三环抗抑郁药)、噻嗪类药物及噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞剂等，对西地那非的药代动力学没有影响。

袢利尿剂和保钾利尿剂可使西地那非活性代谢产物(N-去甲基西地那非)的AUC 增加62%，而非选择性?-受体阻滞剂使其增加102%。这些对西地那非代谢产物的影响不会引起临床变化。

西地那非对其他药物的作用

1、体外实验：本品是一种细胞色素P4501A2、2C9、2C19、2D6、2E1 和3A4(IC50>150?M)的弱抑制剂。由于服用推荐剂量西地那非后其血浆峰浓度约为1?M，故西地那非不会改变这些同功酶作用底物的清除。

2、体内试验：高血压患者同时服用西地那非(100mg)和氨氯地平5mg 或10mg，仰卧位收缩压平均进一步降低8mmHg，舒张压平均进一步降低7mmHg。未发现经CYP4502C9 代谢的甲苯磺丁脲(250mg)和华法林(40mg)与西地那非有明显的相互作用。 西地那非(50mg)不增加阿司匹林(150mg)所致的出血时间延长。

3、健康志愿者平均最大血浆酒精浓度为0.08%时，西地那非(50mg)不增强酒精的降压作用。

4、一项健康男性志愿者的研究表明：西地那非(100mg)不影响 HIV 蛋白酶抑制剂saquinavir和ritonavir 稳态时的药代动力学，后两者都是CYP4503A4 的底物。稳态剂量的西地那非 (80 mg，每日三次)引起波生坦(125 mg，每日两次)的AUC 增加50%，Cmax 提高42%。

广州白云山制药总厂 

勃起功能障碍用药