中国药促会会长宋瑞霖
“在欧美，一个新药物分子是由谁发起，谁作为研究主导，研究进程如何，在哪些试验机构进行临床研究，受试者招募的情况如何等，都要知会与临床研究进程相关的投资人、股东和申办者，并明晰各自的责权利。相信随着会议的召开，中国创新药也会形成这样的利益圈。”宋瑞霖说。
首届“中国医药创新与投资大会”会议现场
11月14日是世界糖尿病日，华领医药首次发布原研降糖新药Ⅱ期临床研究数据。作为首个非肿瘤领域的慢性疾病首创新药HMS5552的研发历程在全球授权合作模式、试验方案设计、原始创新药审评等环节上，都具有中国引领的特色。
《研发客》借此回顾华领医药从创立到成功完成糖尿病新药II期临床研究，快速推进产品的过程，阐明中国创新药研发环境日渐完备。相信未来这样成熟多元的生态链条将催生出更多的原始创新药物在中国上市。
主笔 | 程昊红 Cheng.Haohong@PharmaDJ.com
采访 | 毛冬蕾 Mao.Donglei@PharmaDJ.com
摄影 | 施樱子 Shi.Yingzi@PharmaDJ.com
“中国生物医药产业发展到今天，应该有一个让投资人、企业和相关利益者聚在一起直接对接的会议。” 11月14日由中国医药创新促进会主办的首届“中国医药创新与投资大会”上，在首次发布了糖尿病原创新药HMS5552 Ⅱ期临床研究数据后，华领医药总经理陈力博士如是告诉《研发客》。
华领医药联合创始人及总经理陈力博士现场发布
借鉴JP Morgan大会，在会议中发布各家公司的最新临床研究动态，其实最早是陈力与大会主办方和组委会的想法。参与过多次国际大会的陈力，认为这样的方式能让投资人更好更直接地跟CEO对接。
实际上，在筹备大会的同时，陈力最近也忙着将整理完毕的HMS5552的Ⅱ期临床研究结果，以及支持上Ⅲ期临床试验的动物长期毒性良好结果，一并汇报到药品审评中心，为即将开始的HMS5552的Ⅲ期临床而奔走。紧密排在日程表的另一项工作则是，将华领外包、合作、代加工这套经验有效地总结归纳，在实行上市许可人制度试点的过程中，转化成产业上可行的模式。
成立于2011年6月的华领医药，是“海归”回国创业大潮中的重要一员。其创始人陈力曾在罗氏全球研发中心工作多年，在代谢类疾病、自身免疫疾病和肿瘤创新药研发工作中有着丰富的经验，并于2004年回国创建了罗氏中国研发中心，为中国生物医药研发创新引进了新的理念和思路。
在罗氏多年的浸淫，让陈力成为“联合创新”的拥趸，并在华领医药不断践行这一理念。成立6个月后，华领即与罗氏开展合作，引进罗氏葡萄糖激酶激动剂项目全球开发和市场销售权，这个项目正是目前已结束临床Ⅱ期的HMS5552。这笔交易引领了国内创新药企从跨国企业引入项目的风潮。
实际上，引入HMS5552是华领考察了全球200多个项目的结果。在全球都聚焦抗肿瘤药物研发的热潮时，华领却把1/200的好项目几率倾注在糖尿病领域。
有着巨大临床需求是华领选择该领域的重要原因。根据国际糖尿病联合会2015年的数据，目前全球有4.15亿糖尿病成年患者，3.18亿人存在患糖尿病的风险，2型糖尿病占全球所有糖尿病病例的90%。
预计至2040年，每10个人中有一人患糖尿病。世界卫生组织2016年发布的报告则显示，大多数糖尿病患者生活在发展中国家，中国糖尿病发病率更是呈“爆炸式”增长，1980年只有不到5%的中国男性患有糖尿病，而目前这一比例超过10%。
尽管有巨大的市场需求，但在糖尿病药物开发领域，葡萄糖激酶激动剂是最难的靶点，很多跨国企业在这一领域败北，目前还没有药物成功上市。
陈力并不否认这其中的风险，他表示，糖尿病药物市场种类繁多，但糖尿病人群增加的势头并未遏制住，就是因为现在的药物无法解决糖尿病发病的根本原因——胰岛功能的不停衰变。而葡萄糖激酶激动剂作为一种全新机理的药物，既能控制血糖，又能保护胰岛细胞。解决胰岛功能的不断衰退，开发出能够稳定和提升胰岛功能的产品，将会成为糖尿病治疗领域一个重大的突破。国际上许多专家也普遍认识到这一点。这是华领选择该项目的另一重要原因。
“我在罗氏就曾负责HMS5552的开发，对这个项目有深刻的理解。引入该项目是借助国际研发的结果和中国患者的需求来做最佳的结合。同时，我们发现中国糖尿病患者的发病和欧美患者的发病有所差别，一开始我们就希望针对中国糖尿病患者的特点来开发个性化治疗药物。”
有人说，许多跨国药企开发葡萄糖激酶激动剂都失败了，华领凭什么能成功；有人说，中国的审批环境不好，没有创新药的土壤；还有人说还没有首创新药在中国成功进行PoC(概念验证试验)。在缺乏创新药早期临床经验的国内，这样的质疑声音不绝于耳。
从HMS5552启动Ⅰ期到完成Ⅱ期临床，4年时间中，华领两次获批在中国开展临床，一次获批美国临床，完成了4个Ⅰ期临床和1个Ⅱ期临床。陈力和他的团队以此有力地回击了所有的质疑。
2012年9月26日，中国首艘航空母舰辽宁号下水；同一天，华领医药向中国药监部门提交了糖尿病原创新药HMS5552的I期临床研究申请。距离其2月启动与罗氏的技术转移仅相隔7个月。在此之前，国际上原创新药早期临床研究在中国实施是一个空白，跨国公司的试验项目大多是进入Ⅱ期研究阶段才将中国纳入开发计划。HMS5552这一机制新颖的全新化合物，以中国为核心进行全球联合开发，被业内普遍认为意义重大。
为了保证临床试验的科学性，一开始策划项目的时候，华领就聘请了朱大龙和李小英教授担任临床研究指导委员会的主任。朱大龙是南京鼓楼医院内分泌科主任，并且是中华医学会糖尿病学分会候任主委。HMS5552的Ⅱ期临床试验正是在朱大龙领导下进行。
而在Ⅱ期临床的早期策划阶段，华领就创造了两个第一。2015年4月，华领召开Ⅱ期临床启动会，参会者包括糖尿病领域各方面专家70位，这被朱大龙视作“中国参与人数最多，质量最高的”一次Ⅱ期临床启动会。另外，HMS5552的Ⅱ期临床确定在中国22家临床研究机构同时启动，也是中国历史上启用II期临床中心最多的一次。多中心临床可以有效提高研发进度，也能纳入中国不同地域的患者人群。
临床试验方案的设计往往决定试验的成败。与国际上一些GKA激动剂产品不同，HMS5552在设计Ⅱ期临床时，考虑到了更多药物特性上的差异。陈力介绍，葡萄糖激酶的作用机理是依据血糖的水平控制两种激素的分泌，保证人体血糖在4~7 mmol/L这个有效范围内，葡萄糖是它的天然激活剂，这是设计临床时不可忽视的一点。HMS5552在设计临床时，首先保证葡萄糖激酶对葡萄糖的感应能力为核心，而不是像一些药物开发仅以药物剂量为准。此外，有别于阻断剂在临床Ⅱ期需进行范围较广的剂量差异性的探索，寻找最高有效剂量，激活剂对于剂量的探索需要更加精准，在相对比较小的领域找到精准明确的最低有效剂量。
“就像挖掘金矿，要找到金矿所在的点，围绕这个点进行细致的探索。我们的设计，剂量范围就在75毫克上下调动，在这个范围内探索布局。”
当然，想实现这种精准的定量，不能只依靠对靶点和药物本身的认识。所以，华领联合协和医科大学的胡蓓教授建立了定量药理学的模型，通过临床Ⅰa、Ⅰb的数据，预测了II期临床试验的剂量，在此基础上，进一步探索了临床Ⅱ期的剂量。
完成了对临床方案的设计和早期准备，2015年9月2日，第一位受试者顺利入组，HMS5552的Ⅱ期临床正式开始。600多位2型糖尿病患者经过筛选后，接受安慰剂导入，对以前使用的药物进行洗脱，以达到入组的要求。经过此筛选，258位患者入围双盲试验，分别在4个剂量对照组，1个安慰剂组，接受为期12周的治疗。
作为国内为数不多的首创新药产品，除了在临床方案的设计上有更多科学考虑、与国际接轨，在临床质量的管控上，华领也同样以国际标准来自我要求。
在临床试验的过程中，由华领的合作伙伴泰格医药和药明康德负责临床研究的规范性管理。除此之外，华领自己的团队也参与到临床风险管理过程中，进行过100多次核查和稽查。
稽查工作同时还启用了国内外的第三方稽查公司，以保证数据的可靠性和完整性。据陈力介绍，公司60%~70%的科研人员都参与到临床研究相关的质量管理过程，40%参与到非临床的安全性评价、动物研究、生产的管理和质量控制。
“其实很多人不理解，既然已经请了CRO、SMO来做管理，为什么还要配备自己的团队。但这是企业保证临床质量的一个关键步骤。是华领团队对于质量管理的更高要求。”
这种高标准在数据审核方面也可见一斑。2016年8月，HMS5552的Ⅱ期临床全部完成。9月初就开始了对盲态数字的审核，审核进行了两轮。首先由各临床中心的医生以及泰格医药的数据管理团队对临床数据进行盲态审查。这一轮结束后，华领又请原辉瑞中国研发中心的谭凌实博士刚成立的缔脉公司来对数据管理和统计分析过程中的流程、运作规范、可能存在的风险进行分析和有效的控制。而这一切都是为了成功揭盲的一刻做准备。
2016年9月23日，大概是陈力最激动也最忐忑的一天。这是HMS5552的Ⅱ期临床揭盲的时刻。华领的团队、谭凌实的缔脉团队、泰格医药数据管理团队一起焦灼地等待，直到将近晚上8点，终于等到了揭盲成功。HMS5552的Ⅱ期临床结果显示，对糖化血红蛋白降低幅度达到1.1%，相比降0.6%的西格列汀有明显优势，而且可以控制全天的血糖。更至关重要的是，长期用药后，HMS5552有效提高了患者对于葡萄糖和胰岛素的敏感性，提升了胰岛β细胞的功能。从安全性来讲，HMS5552也没有发现其他产品在开发中出现过的肝脏毒性、低血糖风险、脂代谢异常现象。
事实上，对于当时在场的很多人而言，HMS5552揭盲的成功可能都意义非凡。泰格把其视作自己做过的原创新药中的第一个成功者。谭凌实博士也表示，在大公司里做过很多次揭盲，这一次的感觉不一样，像为中国新药研发做出了贡献。
而对于HMS5552进一步的研究计划也提上了日程。陈力表示，华领最近和美国梅奥医院从事糖代谢研究的专家在上海开了一场研讨会，共同探讨葡萄糖激酶激动剂对2型糖尿病患者胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能改善的机制，并将在这一领域最有权威的临床机构梅奥医院开展进一步的机制研究。
华领邀请的专家会采用3种同位素标记方式，探索代谢的过程，更有效说明华领的激活剂对患者疾病状态改善的机理。在此基础上，陈力希望在明年年中启动HMS5552的Ⅲ期临床试验。而在美国已经完成了HMS5552和二甲双胍联合使用的探索临床，华领也正在计划和国际上一些糖尿病药物开发企业共同探索在美国、欧洲还有日本联合开发产品。
华领一路的发展是印证国内创新药环境剧烈变化的一个缩影。无论政策或是资本，对于创新的支持力度越来越明显，正像陈力在许多场合强调的，国内的生物医药发展已经逐渐进入“天时地利人和”的阶段。
HMS5552开始临床Ⅰ期的时候，药审中心刚好启用了特殊审批程序加快新药审批速度，华领进入了特殊审批通道，只用了8个月即拿到Ⅰ期临床批件，创下了当时的记录。HMS5552进入临床Ⅱ期时，恰逢一系列药审改革的举措，药监部门开始推动“临床试验大批件”，华领受益于此，8个月的时间同时获得了Ⅱ、Ⅲ期临床批件，当时由“十二五”重大专项办向药审中心提出了优先审评的资质。支持创新，提供多渠道的优先审评的政策趋势是华领迅速推动临床的关键因素。
资本也是环境变化中不可忽视的一部分。迄今为止，华领已经完成了3轮融资，每一轮资本的进入都各有特点。
陈力介绍，早期建立公司时，是由上海联和、WuXi Ventures共同参与完成投资，并且带动了境外资本包括ARCH、Venrock、Fidelity的进入。过去几年中，成功的运作模式带动了资本市场对医药行业的关注。2015年华领引入B轮融资的时候，参与方已经开始包括总部在香港的汇桥资本以及国内的通和资本。而到了2016年4月，C轮融资的时候，已经完全由中国的投资者嘉实投资、通和资本主导。从最早的境外到香港再到中国本土，对创新关注的战线已经逐渐向内转移，投资者对于华领的关注，反映了国内投资界对于生物医药创新的认可。
实际上，在创新药领域，好的项目越来越炙手可热，考验投资者的眼光。在陈力看来，投资人首先要关注的依然是团队，而且关注点不应只是创始团队的背景，更要关注团队想实现的目标。
“另外，在生物医药行业仅是进行资本的注入是行不通的，这是投资人普遍的误区。投资者自己要有顾问和专家团队，能够与企业的专家团队进行对等的交流；能够对被投资的团队的执行力、科学能力、管理能力进行有效的判断和支持，同时能在发展过程中点明可能出现的风险点，规避投资风险。”
对于企业而言，不同阶段需要的资源不一样。对于投资者的需求相应的也不尽相同。以华领为例，早期更需要投资者的人脉和国际资源，以看到全球最好的项目和即时的动态，这是境外投资者和汇桥资本带来的价值。后期，本土的投资者则带来对中国的资本和产品市场的运作优势。
据陈力透露，华领下一轮融资将开始考虑市场和生产销售。目前，华领在上海MAH试点范围内已开始布局生产，保证HMS5552在Ⅲ期临床和上市时候的生产，同时考虑自己建立市场和销售的管理团队。另外，由于早期进行个性化治疗的研究理念，HMS5552在开发过程中发现了一些非常有效的生物标记物，这启发了华领利用个性化诊断技术，未来可能会将企业打造一个代谢性疾病管理的平台。
责编 | 姚嘉
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