文：风云
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研发管线决定了制药企业的未来，据Evaluate Pharma的报告，估算阿斯利康研发管线净现值从2013年的29亿美元快速增长至2014年的194亿美元，并在2016年的评估中达到了273亿美元，排名仅次于罗氏。研发管线NPV与市值的比值，也从2014年22%增长至35%。下面我们来盘点一下阿斯利康10个最具市场前景的管线药物。
TOP10
Anifrolumab
Anifrolumab是一种靶向于干扰素受体的单克隆抗体，用于治疗中度到重度系统系性红斑狼疮，目前II期临床研究已经完成，有两项III期临床研究正在进行中。系统性红斑狼疮是一种免疫失调疾病，免疫系统对人体自身的器官和关节部位产生攻击。目前市场上可选择的系统性红斑狼疮药物很少，最近10年被批准的药物仅有GSK的Benlysta， anifrolumab的靶点是炎症相关的蛋白，称为I型干扰素受体（IFN），此受体在系统性红斑狼疮中起到核心的作用，II期临床研究显示，300mg的anifrolumab经过169天的治疗后，有34.4%的病人起到治疗效果，而一年后总体反应率超过了50%，同时病人对皮质激素类的依赖性变低了。此项研究证明了I型干扰素受体是治疗系统性红斑狼疮极具开发潜力的靶点，同时支持anifrolumab进入III期临床研究阶段。
TOP9
Roxadustat
Roxadustat的主要成分是FG-4592，可在生理范围内诱导机体产生促红细胞生成素，启动红细胞生成系统，用于贫血症的治疗同时有数据证明它在治疗慢性肾病方面也有开发的潜力，此药是2013年阿斯利康以3.5亿美元的价格从FibroGen收购而来的。值得一提的是这种药物也属于人们常说的“兴奋剂”之列，因为此药被人体摄入后，通过刺激机体产生更多红细胞，提高机体血氧含量，从而改善机体耐力和运动表现。这对于比赛运动选手而言，无疑是一种致命诱惑，预计阿斯利康2017年将先后在中国和美国提交新药上市申请。
TOP8
Zavicefta
Zavicefta是由一种广谱头孢菌素ceftazidime（头孢他啶）和新一代非β-内酰胺类β内酰胺酶抑制剂avibactam（阿维巴坦）组成的复方产品，开发用于治疗多种革兰氏阴性菌的感染，包括碳青霉烯类抗生素耐药的革兰氏阴性菌、多重耐药铜绿假单胞菌、产ESBL肠杆菌科细菌等。复方中的ceftazidime是一种常用于治疗严重革兰氏阴性菌感染的抗生素产品， avibactam则可以保护ceftazidime免于被这些耐药阴性菌所产生的β-内酰胺酶的分解。2016年6月欧盟委员会已批准Zavicefta上市用于治疗需住院的严重革兰氏阴性菌感染患者。Zavicefta对于解决当前日益严峻的抗生素耐药问题非常有帮助，众多患者将受益于这种新的抗生素产品。此药目前还有两个III期临床项目正在进行中。
TOP7
ZS-9
ZS-9是一种钾结合剂硅酸锆复合物，用来治疗高钾血症，高钾血症是部分 RAAS 阻滞药物常见的副作用，对心律失常和心源性猝死均有不同程度的影响，而高钾血症也可妨碍 RAAS 阻滞药物的完全使用。此药目前已经完成了数个III期临床研究，一项临床研究结果显示，每日5g的 ZS-9 可以降低高钾血症 28 天的复发率。 另一项名为HARMONIZE的III期临床研究试验纳入了 258 例与慢性肾脏病、心力衰竭、糖尿病以及阻断血管紧张素醛固酮系统药物有关的高钾血症患者。 试验结果显示每日5g的ZS-9可以有效降低病人的血清钾水平，同时研究显示 ZS-9 的安全性与安慰剂相当，同时该药可降低血清钾并维持血钾水平，不会导致低钾血症。预测此药2017年内就将获得FDA的批准上市。
TOP6
Moxetumomab pasudotox
Moxetumomab pasudotox是一种抗体偶联药物，所谓抗体偶联药物就是将单克隆抗体联合上一种细胞毒性药物，此类药物理论上具有抗体特异性强以及细胞毒性药物杀伤力大的优点。Moxetumomab pasudotox的靶点是CD22，潜在的适应症包括CD22阳性的B细胞肿瘤，如非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴细胞系白血病等。此药最初是由美国国家癌症研究院（NCI）发现的，生物公司Genecor与NCI签署了共同开发协定，2005年另一家制药公司Cambridege antibody Technology（CAT）从Genecor手中将此药收购，2006年阿斯利康并购了CAT从而获得此药，2013年阿斯利康宣布启动此药的III期临床研究，试验在无响应或复发性多毛细胞白血病患者中开展。
TOP5
Tralokinumab
呼吸系统疾病药物一直以来都是阿斯利康的优势领域，此公司的Symbicort 和Pulmicort都是最近几年最畅销的呼吸系统药物，在此方面阿斯利康当然也有强势的管线药物储备，Tralokinumab是一种抗白介素13（IL-13）的单克隆抗体药物， IL-13与哮喘关系密切，它可以刺激与哮喘严重程度、频繁发作有关的细胞因子的水平，同时损伤哮喘患者的肺功能。此药2014年启动了III期临床研究，用于治疗使用了目前抗炎药物之后仍需控制症状的哮喘患者，此药同样是阿斯利康2006年并购Cambridege antibody Technology（CAT）时获得的。哮喘是最常见的呼吸系统疾病，市场容量巨大，而目前严重哮喘患者的治疗选择有限，需要更加有效的治疗药物来控制疾病，分析师认为Tralokinumab 与现有的药物差异性较大，可以在一定程度上满足严重哮喘患者的需求，其峰值年销售额有可能达到 18 亿美元。除了用于哮喘外，Tralokinumab还有被开发为其他炎症疾病治疗药物的潜力。
TOP4
Selumetinib
黑色素瘤是最难治疗的肿瘤之一，阿斯利康在此适应症方面也有管线药物储备。口服小分子抑制剂selumetinib2015年被FDA授予治疗葡萄膜黑色素瘤的孤儿药地位，葡萄膜黑色素瘤是一种恶性程度极高的肿瘤，癌细胞在眼睛中形成，一旦扩散就没有可选择的治疗方法了。Selumetinib是阿斯利康2003年从Array BioPharma收购的，是一种口服，强效、选择性的MEK抑制剂，它通过抑制MEK通路阻止细胞的生长，MEK是MAPK通路的一部分，常在癌细胞中被激活，存在于多种实体瘤中。Selumetinib有多项III期临床研究正在进行中，包括联合化疗用于转移性葡萄膜黑色素瘤的一线治疗、KRAS突变阳性肺癌和甲状腺癌的治疗，用于I型神经纤维瘤儿科患者的治疗，有如此多的临床项目正在进行中，此药物的销售潜力极大。
TOP3
Benralizumab
Benralizumab是阿斯利康另一款呼吸系统疾病药物管线储备。2016年9月，《柳叶刀》报道了benralizumab两个积极临床试验数据，表明该药物能够显著减轻嗜酸性粒细胞哮喘患者急性加重症状，并改善患者的肺功能。实际上5月份阿斯利康就宣布benralizumab这两个名为SIROCCO和CALIMA的III期临床试验取得重大突破，该药物作为标准疗法的辅助疗法，在使用四周及八周后，均达到了临床试验的主要终点和关键次要终点。Benralizumab是一种抗白细胞介素5受体的α亚基（IL-5Rα）的单克隆抗体，通过与IL-5结合消耗嗜酸性粒细胞。嗜酸性粒细胞是一种白细胞，在引发哮喘、哮喘严重程度及哮喘发作中发挥了关键作用。越来越多的证据表明利用IL-5抑制剂可能改善患者的哮喘控制并降低哮喘发作的频率。预测此药物的峰值年销售额将在20亿美元左右。
TOP2
Durvalumab
要说当下什么抗肿瘤药物最红火，非PD1/PDL1抑制剂莫属，BMS的Opdivo和默沙东的Keytruda相继被批准上市，观察者普遍预测前者的峰值销售额将超过100亿美元，后者也将超过50亿美元。在此领域阿斯利康也有自己的产品——Durvalumab，它是一种全人源化单克隆抗体，靶向细胞程序性死亡因子配体1（PD-L1）；此药物有多达26个临床研究项目正在进行中，适应症几乎涵盖了所有的常见的肿瘤，其中有10个已经进入到III期临床研究阶段，包括胰腺癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌等多种癌症，2016年2月FDA授予durvalumab治疗PD-L1阳性转移性尿路上皮膀胱癌（UBC）的突破性药物资格（BTD）。Durvalumab几乎具有一个重磅药物所有特征：热门的治疗方法，已经有类似产品打开市场，广泛的适应症，预测此药物未来年销售额也将是数十亿美元级别。
TOP1
Acalabrutinib
2015年阿斯利康以40亿美元巨资收购生物技术公司Acerta Pharma 55%的股权，同时获得了抗癌药物acalabrutinib。Acalabrutinib是一种高度选择性、不可逆的、第二代BTK抑制剂，之前FDA已授予Acalabrutinib治疗套细胞淋巴瘤的孤儿药资格。2016年2月欧洲药品管理局（EMA）孤儿药产品委员会，推荐授予Acalabrutinib治疗包括：慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、淋巴浆细胞样淋巴瘤（华氏巨球蛋白血症，MG）的孤儿药地位。Acalabrutinib有效补充了阿斯利康现有抗肿瘤药物管线资产，在同类型研发领域，艾伯维的Imbruvica已经成为首个被批准的BTK抑制剂，2016年销售额超过了30亿美元，预测到2020年将超过50亿美元，对比之下acalabrutinib也注定将是年销售额数十亿美元的超级重磅药物。
附表：
阿斯利康10大管线药物储备
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