| 生物等效性(BE)试验是药品研发及评价中非常重要的试验研究工作，尤其对于仿制的口服固体制剂。 BE试验是评价试验制剂的吸收程度及吸收速度（评价的点，不只看疗效，还得看疗效的快慢吧）与参比制剂的差异是否在可接受范围（允许有差异，差异的范围是多少呢？）的试验。如果试验制剂与参比制剂生物等效，则可以认为二者具有一致的安全性和有效性。参比制剂是BE试验的标杆，参比制剂的选择是否恰当，是BE试验技术评价的重要指标之一（引出了参比制剂的重要性）。 一、参比制剂选择的基本要求 为了保证基于BE试验获准上市的药品质量与原研发企业产品一致，BE试验的参比制剂原则上应选择原研发企业产品。对于按改剂型申报注册的药品，BE试验对参比制剂的要求与仿制药一致，即应当选择原研发企业上市的原剂型产品。 强调参比制剂应选择原研发企业产品，而不是一般性的上市同品种，主要是为了避免误差传递及递加因素对试验结果的影响。例如，某药品A 企业产品为原研产品，在上市前进行了规范的临床试验，证实对目标适应症安全有效；B企业产品为仿制药，上市前进行了与A企业产品的人体生物等效性试验；后续申报仿制的C企业产品，若仅与B企业产品进行人体生物等效性试验，并不能直接得出与A企业产品生物等效的结论。原因是生物等效性判定标准是统计学意义上的一个可接受范围，并不是严格意义上的完全一致。如反映吸收程度的指标AUC的等效判定范围为80~125%，假设B企业产品的吸收量与A企业产品相比较为85%，这种情况下可得到二者生物等效的结果；若C企业产品与B企业产品比较吸收量为85%，也可得到二者生物等效的结果，但显然相对于原研发的A企业产品来说，C企业产品的吸收量仅为72%，不能认为二者生物等效。 二、参比制剂选择时须特别关注的两类申请类型 BE试验参比制剂选择方面，有以下两类特殊情况需要引起注册申请人及试验研究机构注意。 1、简单改剂型产品的仿制药申请：这种情况虽然属仿制药申请，仿制的目标是改剂型后的产品，但为了避免误差传递和叠加因素对结果的影响，BE试验的参比制剂应选择原研发企业的原剂型产品，而不是被仿的已上市改剂型产品。例如某药物原研发企业产品为片剂，国内已有作为改剂型产品的胶囊剂上市，后续申报仿制胶囊剂时，BE试验的参比制剂仍应选择原研发企业的片剂，而不是已上市的胶囊剂。仿制上市改盐品种时参比制剂的选择亦可参考此原则处理。 2、补充申请需要进行BE试验的情况：对于原研发企业，若产品处方工艺等的改变需要进行BE试验时，参比制剂应选择变更前的产品。但对于获准上市的仿制药以及简单改剂型产品，若发生处方工艺变更，需要进行BE试验时，参比制剂仍应选择原研发企业产品，而不是处方工艺变更前的产品。原因也是为了避免误差传递和叠加因素对结果的影响。 三、目前BE试验参比制剂选择方面存在的问题 对于仿制药进行BE试验应采用原研发企业产品作为参比制剂，经过近年来相关指导原则、技术要求的宣讲和实施，多数注册申请人及BE试验机构已有较清楚的认识，目前申报的大多数仿制药在BE试验中能恰当的选择参比制剂。但我们在审评工作中也注意到，仍有个别企业申报的仿制药品种进行BE试验时参比制剂未选择原研发企业产品，亦未提供充分理由。 对于简单改剂型产品的仿制药申请及上市后药品补充申请中涉及BE试验的情况，一些注册申请人及BE试验机构在参比制剂选择方面还存在模糊认识，如简单改剂型产品的仿制药采用被仿的已上市产品为参比制剂，而不采用原研发企业上市的原剂型产品；补充申请中涉及BE试验的情况，不考虑是否为原研发产品，均以变更前产品为参比制剂。 |
