eCTD格式申报资料模式的探讨与展望
Discussion and Prospect of Electronic Common Technical Document Model for New Drug Application
刘晓丹1，陆 峰1，何 伍2*
(1. 上海药品审评核查中心，上海 201203；2. 国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京 100038)
摘要：目前国际上有超过40 个国家和地区已经采用了eCTD 标准，如美国、加拿大、欧盟及其成员国( 包括英国)、瑞士、南非、日本等，药品注册文件递交和审评已经由纸质版过渡到了电子化。ICH M2 EWP(expert working group) 指出采用软件对电子提交的元数据和文档结构，对电子提交文件的查阅、创建文件的生命周期管理和归档等方面做了规范。为了适应新药研发的创新和国际信息化的飞跃发展，本文对CTD 格式和eCTD 格式申报资料模式的内容和流程进行了简述和概括，并结合审评工作的体会，针对大多数国家已经部分采纳或者正在逐步转向eCTD 格式申报资料模式现象，分析我国目前实际情况，尤其是新药审批若将eCTD 申报模式引入，不仅保证注册材料真实和完整，而且保证注册申报环节规范和便捷，并且对eCTD 格式申报资料模式优势进行了探讨和展望。
关键词：CTD 通用技术文件；eCTD 格式申报；探讨与展望
以下为文章节选
药品注册申报材料一直以来都是以纸制品进行提交，但是提交的资料越来越多，药物流通越来越频繁，这使得各个国家必须对申报资料进行统一管理。目前各国对于注册申请文件仍然没有一个统一的格式，每个国家对于提交的技术报告的组织及文件中总结和表格的制作都有自己的要求。为解决这个问题，人用药品注册技术要求国际协调会( ICH)为了协调统一ICH 地区( 美国、欧盟、日本) 注册申报资料的格式，起草了“通用技术文件”(common technical document，CTD) 进行规范。
欧盟和日本决定采用统一格式的CTD 来规范各个地区的新药注册申请，并在2003 年7 月起首先在欧洲实行。从2008 年1 月1 日开始， 美国FDA 要求采用电子CTD 格式(electronic CTD，eCTD) 进行电子申报(e-submission)，所有制剂注册自2009 年6 月始必须采用eCTD 文件格式进行注册，即电子申报；新版美国处方药使用费法案则要求到2013 年实现完全的电子评审。非ICH的国家，如加拿大和澳大利亚以及世界卫生组织也均采用CTD 格式。欧洲药品管理局(EMEA) 要求从2010年1 月1 日开始采用eCTD 格式进行集中方式的申报。在国际药品注册申请的技术文件编写中，采用统一格式将会显著减少企业财力和物力的投入，缩短申请编写时间，并且简化电子递交操作。
1 CTD 的定义与组成
CTD 文件是国际公认的文件编写格式，制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共有5 个模块，模块1 是地区特异性的，模块2、3、4 和5 在各个地区是统一的。模块1 是指地区性行政信息和法规信息，包括各地区的特殊文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。模块2 是指CTD文件概述和综述，由7 个部分组成，如图1 所示，是对药物质量，非临床和临床试验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。其中“2.1”为CTD 总目录，“2.2”为申请药品的一般介绍，主要介绍药品的药理作用及临床适应证，“2.3 ～2.7”为具有资历的专家的相关综述和概要，包括：质量概要、临床前综述、临床综述、临床前研究列表总结和表格概要、临床研究概述。模块3 是指质量部分( 药学包括原料药和制剂)，提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。模块4 是指临床前研究报告，提供原料药和制剂在毒理学、药理学及药动学试验方面的内容。模块5 是指临床研究报告，提供制剂在各项临床试验方面的内容[1]。
2 我国出台CTD 的背景与内容
目前我国药品的供求关系已发生根本改变，药品的可及性已非主要矛盾。医药产业“多、小、散、低”的格局没有发生根本性改变，迫切要求整合资料，提高医药行业的水平。随着国际合作的加强以及我国企业进军国际市场，均要求我们在资料上与国际统一CTD 格式。符合药品研发的规律，能更有效地展现研发过程，利于评价。而申报资料的本质是数据的提交，申报资料的结构日趋复杂化和多样化，质量参差不齐，缺乏清晰度，导致审评困难，完整审评时数据的数量和种类也需要全面掌握。
CTD 格式申报资料的核心是基于充分的研究数据和信息构建药品质量控制体系，体现过程控制( 生产工艺过程) 和终点控制( 终产品检验) 相结合的特点，提出“质量源于设计”(QbD) 的药品质量控制理念。以原料药申报资料为，“3.2.S”包括“3.2.S.1 基本信息”、“3.2.S.2 生产信息”、“3.2.S.3特性鉴定”、“3.2.S.4 原料药的质量控制”、“3.2.S.5对照品”、“3.2.S.6 包装材料和容器”和“3.2.S.7 稳定性” ；以制剂申报资料为例，“3.2.P”包括“3.2.P.1剂型及产品组成”、“3.2.P.2 产品开发”、“3.2.P.3 生产”、“3.2.P.4 原辅料的控制”、“3.2.P.5 制剂的质量控”、“3.2.P.6 对照品”和“3.2.P.7 稳定性”。我国药品审评理念也发生了巨大的变化，尤其是药学方面，更强调质量标准和重视生产工艺，引导申请企业合理全面地设计和开展研发工作，提升对产品生产过程的控制能力，而药品监管部门可对产品和生产工艺有足够全面的了解，明白风险点和设计控制关键所在，使药品监管具有一定的灵活度，因此CFDA 颁布了关于CTD 格式的公告的政策性文件，如表1。
3 基于eCTD 格式申报模型
3.1 eCTD 申报方式结构与优势
eCTD 即电子化的CTD 注册申报方式。根据ICH 官方文档对eCTD 的描述，eCTD 在本质上是药品注册申请者把电子化的药品注册信息传递给药品监管机构的规范。相对于传统的纸质递交，eCTD 电子递交无疑更便捷、更环保。对于新药申请者来说，一个产品如在多个市场传递交流资料，模块2 ～ 5 的资料可以共享，大大降低了成本并提高了效率；对药品审评者来说，eCTD 资料的审阅、管理、传输以及归档也十分便捷，eCTD 格式同时也利于各个国家和地区的药监部门的审评意见交流。eCTD 格式的优点在于占用空间小、处理文件方便，电子申报更能保证质量并方便决策，避免了昂贵的内部文件处理工作( 接受和归档)，便于数据的综合管理，还可以对文件进行搜索，对于界面和变更更加容易控制[5]。
3.2 各国逐步向eCTD 格式过渡
目前申报形式有3 种：纸质文件、非eCTD的电子申报NeeS( 如申请人之窗的电子提交) 和eCTD 格式申报提交。不少国家和地区正采取全面或部分实现eCTD 格式递交。如加拿大药监局(health canada) 正计划临床试验申报(clinical trial application，CTA) 按eCTD 格式申报，欧洲互认程序部(mutual recognition procedure，MRP，适合于大多数仿制药，即产品已批准在某一个成员国上市，并有充分的数据和资料) 和分散审评程序(decentralised procedure，DCP，即单一国家的审评程序) 递交也逐步向eCTD 格式过渡，沙特阿拉伯、南非、澳大利亚、新西兰和泰国等国正在转向eCTD 格式递交。CFDA 最近发布的《2015
年全国药品注册管理工作会议精神》中，也指出要“制定统一的注册申请规范，扩大CTD 格式在药品注册申报中的作用，逐步实现药品注册申请的电子递交”。由于eCTD 申报材料的准备涉及XMLBackbone 的创建DTD 和Stylesheet 文件的管理、文件生命周期(Lifecycle) 的管理以及模块5 加密，目前国际知名制药公司( 如Pfizer, Merck, AZ) 都是购买专业的软件来进行eCTD 申报，目前主流的软
件有CSC 公司的eCTDXPress 和PAREXEL 公司的LIQUENT[7]。
3.3 eCTD 格式申报软件
2003 年，ICH Multi-disciplinary Group 2(M2)在CTD 的基础上制定了eCTD 的标准。规定了药品生产企业及研发机构向药品审评机构进行电子提交的标准目录结构和文档的格式要求，也对目录和文件的命名规范进行了限定，并采用可扩展标记语言(extensible markup language，XML) 对元数据核文档结构进行描述，同时对电子提交资料的创建、查询、生命周期管理、归纳档案等方面进
行了规范。XML 是一种简单灵活的文本格式的可扩展标记语言，起源于SGML(standard generalized markup language)，XML 提供了一种标准化、灵活、强大的方法，用于在许多不同平台(Windows, Mac OS, Linux) 和应用程序之间交换数据，XML 使用Unicode 字符集，支持几乎所有语言，因此，自1998 年诞生以来，XML 已经成为Web 信息传递的首选方式[ 8]。eCTD 可以说是电子化的CTD 注册申报方式，是一个接口，用于行业与监管机构间信息的传输，以便于文件的创建、审查、生命周期管理和电子提交。相对于传统的纸质递交，eCTD 电子递交更便捷、更环保。
3.4 eCTD 格式申报流程
如图2 所示，eCTD 格式申报流程可描述为：药品注册申请人登录行政许可管理系统在线填写申请表，并上传电子版申报资料部分信息，同时在线填写所申报资料列表；行政许可管理系统根据药品注册申请人填写的申报资料按照eCTD 格式规范自动形成标准化档案，保证eCTD 格式的生成和提交。eCTD 的软件、软件培训和供应商的技术支持形成eCTD，这里要求它必须符合监管机构的要求且eCTD 的超链接均工作正常，eCTD 的质量检查(QC)通过CD 或端口提交eCTD 申报资料。系统可以自动记录申报资料的修改和补充情况并提供数据储存服务，为审评和审批技术人员提供在线阅读的部分电子样稿，并可使技术人员查阅完整的电子资料目录，方便撰写审评和审批意见。
4 国家监管机构对eCTD 格式注册申报的要求
国家监管机构的相关审评审批信息系统，是基于信息共享模型建立的信息资源库，为药品监管机构之间提供数据统一支撑。对eCTD 格式注册申报的要求基本概括如下：① eCTD 格式注册申报的信息可以在监管体系中被处理，没有错误的信号信息；②药品研究单位可以提供eCTD 格式注册申报提交的资料目录；③ eCTD 格式注册申报信息可以在各个监管机构( 可对保密性/ 可靠性负责) 之间，如国家局与省局、国家局与直属单位之间实现信息交互和数据共享，所提交的文件质量需保持一致[11—12]。
综上所述，按照eCTD 格式进行注册申报资料，既可以帮助药品研究者进一步提升行业的质量保障能力和国际竞争能力，也可以高度契合药品技术审评审批制度改革。未来随着医药企业信息化程度的提高，将eCTD 格式注册申报模式全面实施电子申报管理，不仅可以保证申报环节规范、快捷，注册资料真实完整，而且提高注册效率、节约注册成本。因此eCTD 有望成为构建药品研发和评价的新的技术平台。
作者简介：刘晓丹(1978—)，女，博士，审评员，从事药品审评和医院制剂注册工作。
Tel：021-50121731
E-mail：liuxiaodan@smda.gov.cn
通信联系人：何 伍(1966—)，男，高级审评员，从事药品审评工作。
Tel：010-68581544
E-mail：hew@cde.org.cn
内容来源：药事纵横公众号
