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专题系列三 新野县人民医院临床药师为您解读药物性肝损伤

7、诊断和鉴别诊断

当前,DILI 的诊断仍属排他性诊断。首先要确认存在肝损伤,其次排除其他肝病,再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。

1. 诊断要点

(1) DILI 发病时间差异很大,与用药的关联常较隐蔽,缺乏特异性诊断标志物。因此全面细致地追溯可疑药物应用史和除外其他肝损伤病因,对于建立 DILI 诊断至关重要。

(2) 当有基础肝病或多种肝损伤病因存在时,叠加的 DILI 易被误认为原有肝病的发作或加重,或其他原因引起的肝损伤

(3) 鉴于部分患者表现为药物性自限性轻度肝损伤,此后可自行完全恢复。

为避免不必要的停药,国际严重不良反应协会(iSAEC)于 2011 年将 DILI 的生化学诊断标准建议调整为出现以下任一情况 [104]:①ALT ≥ 5 ULN;②ALP ≥ 2 ULN,特别是伴有 5′- 核苷酸酶或 GGT 升高且排除骨病引起的 ALP 升高;③ALT ≥ 3 ULN 且 TBil ≥ 2 ULN。需要指出,此非 DILI 的临床诊断标准,而主要是对治疗决策更具参考意义。

(4)下列情况应考虑肝组织活检:①经临床和实验室检查仍不能确诊 DILI,尤其是 AIH 仍不能排除时;②停用可疑药物后,肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象;③停用可疑药物 1~3 个月,肝脏生化指标未降至峰值的 50% 或更低;④怀疑慢性 DILI 或伴有其他慢性肝病时;⑤长期使用某些可能导致肝纤维化的药物,如甲氨蝶呤等。

2. 因果关系评估方案

DILI 的诊断评估方案主要有 Roussel Uclaf 因果关系评估法(RUCAM)。RUCAM 是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的 DILI 诊断工具。

其特点是:①不受年龄、性别和种族影响,可重复性相对较好;②主次参数全面且相对合理客观;半定量诊断分析构架较为完整,也适合非肝病专业医生应用;③对不同类型 DILI 的评分标准进行了区分。其缺点是:有些评分标准的界定较含糊,需要改进参数和权重,填表指导应更清楚完整。

采用 RUCAM 量表对药物与肝损伤的因果关系进行综合评估:①用药史,特别是从用药或停药至起病的时间;②病程长短和生化异常的动态特点;③危险因素;④合并应用的其他药物;⑤肝损伤非药物性因素的排除或权重,以及血液生化异常非肝损伤相关因素的排除。

⑥药物以往的肝毒性信息;⑦药物再激发反应。对难以确诊 DILI 的病例,可行肝活检组织学检查。

RUCAM 量表根据评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为 5 级。极可能(Highly probable):>8 分;很可能(Probable):6~8 分;可能(Possible):3~5 分;不太可能(Unlikely):1~2 分;可排除(Excluded):≤ 0 分。

 

3. 诊断流程

DILI 的诊断流程


4. DILI 严重程度分级

目前国际上通常将急性 DILI 的严重程度分为 1~5 级。

 

5. DILI 的规范诊断格式

完整的 DILI 诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM 评分结果、严重程度分级。诊断举例:

 药物性肝损伤,肝细胞损伤型,急性,RUCAM 9 分(极可能),严重程度 3 级。

药物性肝损伤,胆汁淤积型,慢性,RUCAM7 分(很可能),严重程度 2 级。

6. 鉴别诊断

(1)鉴别诊断要点 

DILI 临床表型复杂,排除其他肝病对建立 DILI 诊断有重要意义。为此,需通过细致的病史询问、症状、体征和病程特点、病原学检查、生化学异常模式、影像学乃至病理组织学检查等,与各型病毒性肝炎(特别是散发性戊型肝炎)、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆状核变性、α1 抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等各类肝胆疾病相鉴别。

对于应用化疗药物或免疫抑制药物且合并 HBV 或 HCV 标志物阳性的患者,若出现肝功能异常或肝损伤加重,应注意鉴别是 HBV 或 HCV 再激活,还是化疗或免疫抑制药物所致的肝损伤,抑或两者兼而有之。对正在接受 ART 的 AIDS 患者,若合并 HBV 或 HCV 标志物阳性且出现肝损伤,也应注意 ART 所致肝损伤与肝炎病毒复制再激活所致肝损伤之间的鉴别。

此外还应排除感染、中毒、心力衰竭、低血压或休克、血管闭塞以及肺功能不全等引起的全身组织器官缺氧性损伤。需注意 SOS/VOD 可以腹水为首发临床表现。

(2)与 AIH 等的鉴别

少数 DILI 患者因临床表现与经典 AIH 相似,可出现相关自身抗体阳性,临床较难与经典 AIH 鉴别。

下列三种情况需特别注意:

①在 AIH 基础上出现 DILI;

②药物诱导的 AIH(DIAIH);

③自身免疫性肝炎样的 DILI(AL-DILI)。AL-DILI 最多见,是指肝损伤同时伴有血清免疫球蛋白显著升高,抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗肝肾微粒体抗体 -1(LKM-1)阳性,偶 12/32 见抗线粒体抗体(AMA)阳性;往往呈慢性病程,表现为 AIH 样症状,但急性发作也可致肝功能衰竭,对糖皮质激素应答良好且停药后不易复发,支持 AL-DILI 的诊断。

肝组织学也为鉴别 AL-DILI 和经典 AIH 的主要手段之一,AIH 特征性组织学表现包括浆细胞浸润、肝细胞呈「玫瑰花环」样改变,以及淋巴细胞穿入(emperipolesis)现象;而汇管区中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润及肝细胞胆汁淤积等更多见于 AL-DILI。

对初次发病、用药史明确、自身免疫特征明显而不能确诊者,在停用可疑药物后,可考虑糖皮质激素治疗,病情缓解后逐渐减量直至停药;随访过程中如无复发迹象则支持 DILI 诊断,若未再次用药而病情复发则多可诊断为 AIH。



推荐意见:

(1) DILI 临床诊断目前仍为排他性诊断,应结合用药史、临床特征和肝脏生化学指标动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进行综合分析。肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断。(1B)

(2)推荐 RUCAM 因果关系评分量表作为临床实践中 DILI 临床诊断的应用量表。>8 分为极可能(Highly probable),6~8 分为很可能(Probable),3~5 分为可能(Possible),1~2 分为不太可能(Unlikely),≤ 0 分为可排除(Excluded)。(1B)

(3)完整的 DILI 临床诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM 评分结果、严重程度分级。(1B)

(4)在自身免疫性肝炎(AIH)基础上发生的 DILI、药物诱导的 AIH 和伴有自身免疫特征的 AIH 样 DILI(AL-DILI)常难以鉴别。应详细采集用药史和分析自身免疫指标,动态观察临床治疗应答及免疫抑制剂停药后的反应,必要时行肝组织学检查加以鉴别。(2C)

(5)有基础肝病背景或存在多种肝损伤病因的患者,应用具有潜在肝毒性的药物时应注意更密切的监测。诊断 DILI 时应十分慎重,需排除原有肝病的发作和加重,仔细甄别肝损伤的最可能原因,以便正确治疗。(1B)

RUCAM 因果关系评分量表



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