一、药物性肝损伤
药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。
DILI 是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。
1、引起 DILI 的药物
已知全球有 1100 多种上市药物具有潜在肝毒性，国内有报道相关药物涉及 TCM（23%）、抗感染药（17.6%）、抗肿瘤药（15%）、激素类药（14%）、心血管药物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制剂（4.7%）、镇静和神经精神药物（2.6%）等。不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可导致不同类型的肝损伤。
2、 危险因素
（1）宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。
遗传学因素主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性与 DILI 相关。不同种族的患者对 DILI 的易感性可能存在差异。
非遗传学风险因素众多
①年龄：高龄可能是 DILI 的重要易感因素。
②性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点 。传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）引起的肝损伤在女性中也更多见。
③妊娠：妊娠期 DILI 常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU 可致孕妇暴发性肝炎，病死率高，FDA 已给予黑框警示。
④基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生 DILI 的证据有限，但一旦发生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加 ART 或抗结核药发生 DILI 的风险。HIV感染是某些 DILI 的易感因素，也是影响 HIV 感染者 DILI 发病率和病死率的重要因素。
自身免疫性肝病、肿瘤、心脏病、糖尿病也可能增加患者对 DILI 的易感性。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加 DILI 的风险尚不清楚。
（2）药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响 DILI 的潜伏期、临床表型、病程和结局。药物相互作用是临床上 DILI 风险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或 APAP 等药物同时使用时，DILI 的发生率将增加。
中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加 DILI 发生风险的重要因素
（3）环境因素
过量饮酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及异烟肼等引起 DILI 的风险。
吸烟对 DILI 易感性的影响尚不清楚。
3、发病机制
DILI 发病机制可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用，药物的直接肝毒性是指摄入体内的药物和 / 或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测，也称固有型 DILI。药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。
特异质性肝毒性的发生机制是近年的研究热点。药物代谢酶系及溶质转运蛋白的基因多态性可导致这些酶或转运蛋白功能异常 ，这些基因多态性及其表观遗传特点可增加宿主对 DILI 的易感性。
外源性炎症既是 DILI 的独立易感因素，也是促使 DILI 进展的因素。
4、DILI 的病理
DILI 损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学改变也会有相当多的重叠，病理学检查应结合患者临床表现和用药史对组织学改变进行评估，同时描述肝损伤的类型和程度。
损伤类型有助于判定鉴别诊断方向，因为大多数药物都与一组有限的肝损伤类型存在一定的相关性。损伤类型也可提示病理生理学机制，例如肝细胞弥漫性微泡性脂肪变提示线粒体损伤，肝细胞带状坏死提示有毒性代谢产物或血管损伤。
参考文献：2015年版中华医学会肝病学会分会药物性肝病学学组指导编撰的《药物性肝损伤诊治指南》
未完待续！
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