默沙东的Keytruda（K药）和百时美施贵宝的Opdivo（O药）毋庸置疑是目前PD-1(L1)免疫治疗抗体药物领域的佼佼者，其中K药对O药“相爱相杀”上演的弯道超车大戏，一直被业界津津乐道。
然而，多个适应症领域频频报喜的K药，也同样遭遇到临床试验探索的挫折。当地时间2月19日，默沙东官方正式对外发布针对晚期肝细胞癌（HCC）患者的Ⅲ期临床试验（KEYNOTE-240）结果，数据显示，包括生存期（OS）和无进展生存期（PFS）在内的复合主要疗效指标（Co-Primary endpoint），均未能达到试验临床终点。
与安慰剂相比
没有统计学差异
默沙东官方资料信息显示，KEYNOTE-240是一项Ⅲ期、随机、双盲试验（ClinicalTrials.gov，NCT02702401），总计入组413名患者，研究与安慰剂相比，评估K药+最佳支持治疗与安慰剂+最佳支持治疗的晚期肝癌患者做疗效对比，主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)和肿瘤进展时间（TTP）。
在该研究的最终数据分析中，与安慰剂组相比，使用K药治疗的患者OS有所改善，但是这一数据并未能满足统计学意义上的差异（HR = 0.78 [95％CI，0.611- 0.998]; p = 0.0238）；另一方面，与安慰剂组相比，K药组的PFS结果也显示出改善，但同样没有显示统计学差异（HR = 0.78 [95％CI，0.61-0.99]; p = 0.0209）。
除此之外，由于试验结果没有达到主要终点，相比安慰剂而言试验数据没有取得优势，因此没有分析ORR等关键次要终点，而药物安全性与此前K药临床试验报告的研究结果保持一致。
事实上，业内对于K药在肝癌治疗领域的期待不是没有根据。去年2018 ASCO GI大会，报告了Keynote-224试验，该Ⅱ期试验K药用于一线索拉非尼治疗进展后晚期HCC患者，结果显示，ORR为16.3%，中位PFS为8个月。
去年7月，Keytruda凭借Keynote-224试验结果获得了美国FDA优先审评资格，并在11月份获批增加新适应症，用于治疗已接受索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者。
仅仅过去不到4个月，一帆风顺的K药就在肝癌领域遇挫，这可能会对其快速增长的销售前景造成压力。
重磅品种疯狂撒网
大癌种探索持续
今年2月，默沙东公布2018年财报，全年营收423亿美元，其中制药业务收入376.89亿美元；重磅品种Keytruda快速崛起，全年销售额达到71.71亿美元，实现了对“O药”的超越。业内甚至乐观预计，K药将在2019年跨入“百亿重磅”门槛，而这仅仅花费了不到6年时间。
目前，在肺癌治疗领域，K药因为拥有一线“标签”已经占山为王，覆盖了EGFR+／ALK+外的所有Ⅳ期肺癌患者；此外，近期发布的Keytruda+阿昔替尼一线治疗转移性晚期肾细胞癌的Ⅲ期KEYNOTE-426研究也展示出的积极数据，令K药再度展现王者之气，势如破竹攻下肾癌一线，有望“赢家通吃”。
与之形成鲜明对比，肿瘤免疫治疗（IO）领域在刚刚过去的2018年可以说不是大年，围绕多个大癌种治疗领域的探索均失败告终：德国默克/辉瑞宣布Avelumab的Ⅲ期JAVELIN Lung 200研究未能到达主要终点，Avelumab作为二线疗法相比多西他赛未能显著改善PD-L1阳性肺癌（PD-L1表达水平≥1%）患者的OS；阿斯利康宣布Imfinzi一线治疗Ⅳ期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究MYSTIC未能显著延长OS；罗氏从美国、欧盟撤回了Tecentriq联合Avastin一线治疗晚期肾细胞（RCC）的监管申请……
某种程度来看，默沙东一直以来的临床策略究竟是什么原因促使其能够在几乎完全空白的肿瘤免疫治疗领域获得如此众多的适应症开发成果，难以令业界参透。有一种声音认为，正是由于默沙东在肿瘤领域过去没有强势品种，孤注一掷押宝K药，全力以赴疯狂撒网，外延尽可能丰富的疗法组合，最终令其险中得胜。
不过，与年报披露的乐观形势形成鲜明反差，资本市场是残酷且反应迅速的，就在默沙东公布肝癌Ⅲ期临床试验结果之后，公司股价迅速下跌。
资本市场的担忧不无道理。就在几周前，礼来公布了抗癌药Lartruvo确证性Ⅲ期临床研究ANNOUNCE的结果，Lartruvo与阿霉素组合疗法未能表现出临床疗效，导致礼来不得不考虑暂停Lartruvo的营销，进一步和美国FDA沟通产品事宜。与K药相似，Lartruvo也是通过Ⅱ期试验结果获得优先审评得以快速获批适应症。
■编辑 陈雪薇
