替诺福韦酯治疗慢性HBV 感染临床应用专家共识

替诺福韦酯治疗慢性HBV感染临床应用专家委员会

替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）是当前慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B， CHB）患者抗病毒治疗的一线药物之一。2008 年美国食品与药品管理局批准TDF 用于CHB 治疗。2014 年TDF 被中国食品与药品监督管理局批准用于CHB 患者抗病毒治疗。为规范与优化TDF 的临床应用，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》编辑部、《中国肝脏病杂志（电子版）》编辑部与《Infection International（Electronic Edition）》编辑部邀请国内相关专家，对TDF 相关数据进行汇总讨论，形成《替诺福韦酯临床应用专家共识》，供临床医生参考。

研讨会的数据来源包括：① Pubmed 截止至2015 年2 月关于TDF 的文献；②中文数据库中关于替诺福韦酯的文献；③ AASLD、EASL 和APASL 截止至2015 年2 月的年会会议摘要；④专家的个人经验与意见。相应证据等级见表1。

TDF 是富马酸替诺福韦二吡呋酯，口服后很快水解为替诺福韦，在细胞内被磷酸化为具有活性产物替诺福韦二磷酸，与5′ - 三磷酸脱氧腺苷酸竞争掺入病毒DNA 链中，由于其缺乏3′ -OH 导致DNA 链延长受阻而抑制病毒复制[3]。药代动力学研究显示，TDF 的药代动力学在中国人群与欧美患者无显著差异[4]。空腹口服TDF 的生物利用度为25%。虽然高脂饮食（指每餐热量700 ～ 1000 Kcal，其中脂肪含量40% ～ 50%）可略增加TDF 生物利用度；但一般饮食（light meal）口服TDF 的生物利用度与空腹相当。TDF 不经肝脏细胞色素P450 酶代谢，而经肾小球直接滤过或经肾小管排泌。因此，慢性肾脏病患者如病情需要必须选择TDF 抗病毒治疗，其TDF 需根据Ccr 相应减量。TDF 在成人慢性肾脏病患者的药物减量方案如表2 所示[5]。

推荐意见1：TDF 服药一般不受常规饮食影响，慢性肾脏病患者如病情需要必须选择TDF 抗病毒治疗，应根据Ccr 及透析情况调整给药间隔（C1）。

1. TDF 治疗初治CHB 患者：TDF 对照ADV 治疗HBeAg 阳性CHB 的随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床试验主要纳入初治CHB 患者，研究结果表明：治疗48 周时TDF 和ADV 组HBV DNA＜400 拷贝/ml 的比率分别为74% 和12%（P＜0.001），组织学改善率（Knodell 炎症评分下降≥ 2 分）分别为74% 和68%（P＞0.05），完全应答率（HBV DNA＜400 拷贝/ml 并组织学改善）分别为67% 和12%（P＜0.001），ALT 复常率分别为69% 和54%（P = 0.018），HBeAg 血清转换率分别为21% 和18%（P＞0.05），HBsAg 消失率分别为3% 和0（P = 0.018）[6]。

TDF对照ADV治疗HBeAg阴性CHB的随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床试验同样主要纳入初治CHB患者，结果表明：治疗至48周时，TDF和ADV组HBV DNA＜ 400 拷贝/ml的比率分别为92%和59%（P＜0.001＝，组织学改善率分别为72%和69%（P＞ 0.05），完全应答率分别为71%和49%（P＜ 0.001＝，ALT复常率分别为77%和78%（P＞ 0.05）[6]。

上述两项研究中ADV治疗患者在治疗48周后换用TDF，与原TDF治疗组患者一起纳入长期治疗队列。目前治疗至7年结果表明：HBeAg阳性与阴性组分别有74%与61%患者仍留在长期治疗队列，两组患者HBV DNA＜400拷贝/ml患者比例分别为99.4% （159/160）与99.3%（271/273）；ALT复常率分别为74.2%（115/155）与83.5%（213/255）；HBeAg阳性组患者HBeAg消失率为55%，HBeAg血清学转换率为40%。特别需要注意的是在HBeAg阳性组患者，治疗7年12%患者HBsAg消失，10%的患者出现HBsAg血清学转换。长期治疗过程中，未检测到TDF相关耐药变异，且安全耐受性良好[7]。

中国TDF对照ADV治疗CHB患者的Ⅲ期注册临床研究同样主要纳入初治CHB患者，48周双盲研究完成后进入开放研究，共有497例患者进入长期治疗研究，95.5%为初治患者，其中继续原TDF治疗的患者共252例（TDF-TDF组）ADV换用TDF组患者共245例（ADV-TDF组）。治疗至96周，HBeAg阳性患者病毒学应答患者比例（HBV DNA＜ 400 拷贝/ml）分别为92.2%与92.9%（TDF-TDF组 vs ADV-TDF组，P＞ 0.05）；HBeAg阴性患者病毒学应答率分别为93.5% 与93.5%（TDF-TDF组 _vs ADV-TDF组，P＞0.05）。TDF-TDF组患者HBeAg消失率优于ADV-TDF组（35.9% vs 21.1%，P= 0.0188）；HBeAg血清学转换亦优于ADV-TDF组（31.1% vs 18.2%，P = 0.0313）。治疗至96周TDF耐受性良好，未检测到TDF耐药变异。研究结果提示中国CHB患者初治选择TDF或ADV换用TDF均可获得HBV DNA抑制，且安全耐受性良好[8]。

基线高HBV DNA载量患者是临床抗病毒治疗难点之一，Gordon等[9]报道TDF单药用于基线病毒载量≥ _109拷贝/ml的HBeAg阳性与阴性CHB患者，结果表明基线高病毒载量患者达到HBV DNA＜ 400拷贝/ml 所需时间长于基线病毒载量＜ 109拷贝/ml患者。但治疗至240周，98.3%基线高病毒载量患者HBV DNA下降至＜ 400拷贝/ml，与基线病毒载量＜ 109拷贝/ml患者相当。基于此，对于基线高HBV DNA载量患者，可考虑初治单用TDF抗HBV治疗，视患者病毒学、生化学与血清学应答情况，酌情优化治疗。

推荐意见2：TDF 用于初治的CHB 患者，可长期有效地抑制HBV DNA，改善患者生物化学与组织学指标，且安全耐受性良好，可作为该类患者的一线治疗方案之一（A1）。

对于TDF单药疗程≥ 48周仍未获得病毒学应答者，部分专家出于迅速抑制病毒以尽快改善肝脏病情的考虑，建议参照其他高耐药屏障核苷类似物，可考虑调整治疗方案[10]；而部分专家考虑到TDF的强效抑制病毒作用以及用药至今尚无明确对HBV耐药的情况，建议适当延长单药治疗疗程。TDF全球注册临床研究中，TDF治疗至72周，共有11例HBeAg阴性与38 例HBeAg阳性患者HBV DNA仍阳性患者，其中3/11 例HBeAg阴性患者与31/38例HBeAg阳性患者改为TDF + 恩曲他滨（emtricitabine，FTC）治疗，治疗至144 周，3例HBeAg阴性患者HBV DNA均＜400拷贝/ml； 30例HBeAg阳性患者HBV DNA＜10 000拷贝/ml， 其中11例患者HBV DNA＜400拷贝/ml[11]。综合与会专家意见，对于TDF单药疗程≥ 48周仍未获得病毒学应答者，应评价患者依从性情况，根据患者肝脏基础疾病情况、治疗期间HBV DNA动态下降情况以及ALT复常情况等综合评价，酌情继续单药治疗或加用FTC、LAM、LdT或ETV进行优化治疗。

推荐意见3：对于TDF 单药疗程≥ 48 周仍未获得病毒学应答者，应评价患者依从性情况，根据患者肝脏基础疾病情况、治疗期间HBV DNA 动态下降情况以及ALT 复常情况等综合评价，酌情继续单药治疗或加用FTC、LAM、LdT 或ETV 进行优化治疗。

2. TDF治疗初治代偿期乙型肝炎肝硬化患者：此外，TDF全球注册临床研究入组时即存在代偿期肝硬化的患者有123例（19%），其中HBeAg阳性者72 例、HBeAg阴性者51例，81例接受TDF治疗，42例接受ADV治疗。治疗48周结果显示TDF组HBV DNA ＜ 400拷贝/ml的比率为85%，而ADV组HBV DNA＜ 400拷贝/ml的比率仅为48%。此外，TDF组组织学应答率及ALT复常率与ADV组无显著性差异[6]。该研究长期治疗至5年，纳入分析的96例基线肝硬化患者（Ishak 评分5/6）中71例患者（74%）肝硬化消失[7]。提示TDF 能更有效地抑制代偿期肝硬化患者的HBV DNA复制，改善患者组织学，且安全耐受性良好[12]。因此， TDF用于初治的HBeAg阳性与阴性CHB患者及代偿期肝硬化患者，均可长期有效地抑制HBV DNA，改善患者生物化学与组织学指标，且安全耐受性良好。

推荐意见4：TDF 用于初治代偿期肝硬化患者， 均可长期有效地抑制HBV DNA，改善患者生物化学与组织学指标，且安全耐受性良好，可作为该类患者的一线治疗方案之一（A1）。

3. TDF治疗CHB经治患者：Manns等[13]对TDF的Ⅲ _期注册临床试验资料进行分层分析，对LAM经治的70 例CHB患者与未曾用过LAM的571例患者进行比较， _基线时两组患者HBV DNA水平及ALT水平均相当，治疗48周后HBV DNA＜ 400拷贝/ml的比率分别为88%和86%，组织学改善率分别为80%和72%，ALT复常率分别为78%和74%，两组患者服用TDF的安全性及耐受性亦相当。此外，Lee等[14]报道17例核苷（酸）类似物治疗失败且存在rtL180 M、rtM204 I/V/S以及rtM184 L等位点变异患者经TDF平均治疗42个月，所有患者HBV DNA均低于检测下限；提示既往LAM、LdT与ETV等治疗失败患者可考虑换用TDF治疗。

TDF 注册临床研究表明[6]，ADV 初治患者治疗1 年换用TDF 可获得持续病毒学应答，ADV 治疗且应答良好患者可酌情换用TDF 治疗。Keskin 等[15] 报道ADV 耐药（30 例）与应答不佳患者（24 例）换用TDF的治疗情况，并与TDF初治患者（44 例）进行比较， 治疗至12 个月，TDF 初治组、ADV 耐药组与ADV 应答不佳组患者病毒学应答率分别为77.2%、60% 和75%（P = NS）。但统计学分析表明，ADV 治疗失败患者（包括耐药与应答不佳患者）HBV DNA 下降速度显著低于TDF 初治患者。基于以上研究，LAM、LdT、ETV 经治患者可换用TDF 抗病毒治疗；ADV 治疗且应答良好患者可酌情换用TDF 治疗；但ADV 治疗失败患者换用TDF 治疗需慎重，尤其是既往LAM 治疗失败换用ADV 仍应答不佳患者，可考虑TDF + LAM/LdT/ETV 抗病毒治疗。

推荐意见5：LAM、LdT、ETV经治患者可换用TDF抗病毒治疗（B1）；ADV治疗且应答良好患者可酌情换用TDF治疗（A2）；但ADV治疗失败患者换用TDF治疗需慎重，可考虑TDF + ETV/LAM/LdT抗病毒治疗（B2）。

1. TDF治疗HIV/HBV合并感染的CHB患者： Peters等[16]报道了一项前瞻性多中心、随机、双盲对照试验（ACTG A5127），比较ADV与TDF对HIV/ HBV共感染者抗HBV的疗效，52例患者随机分入ADV 治疗组（25例）及TDF治疗组（27例），所有患者基线HBV DNA均＞ 105拷贝/ml，HIV-1 RNA＜104 拷贝/ml，入组前患者86%为HBeAg阳性、平均ALT 水平为52 U/L。在完成48周治疗的35例患者中，ADV 组及TDF组HBV DNA分别下降了4.03 log10拷贝/ml及5.74 log10拷贝/ml；ALT复常率分别为25%和36%；有5 例和6例患者治疗中出现ALT升高。不良反应主要为血磷酸盐减少、未出现肌酐较基线升高≥ 0.5 mg/dl者。提示两种抗HBV药对于HIV/HBV共感染者均安全有效。因此，TDF能有效抑制核苷（酸）类似物初治与经治的HIV/HBV共感染者的HBV DNA复制，改善患者生物化学指标；如患者需同时抗HIV与HBV治疗，可在HAART治疗方案中包含TDF；如患者仅需抗HBV 治疗，为避免诱导HIV耐药，不建议单用TDF进行抗HBV治疗。

推荐意见6：HIV/HBV合并感染者如需同时抗HIV与HBV治疗，可在HAART治疗中包含TDF （A1）；如患者仅需抗HBV治疗，为避免诱导HIV耐药，不建议单用TDF抗HBV治疗（A1）。

2. TDF 用于＞ 12 岁青少年CHB 患者的抗病毒治疗：TDF 用于儿童患者具有良好的安全性，在HIV 患者中已被FDA 批准用于＞ 2 岁HIV 感染患儿的抗HIV 治疗, 在CHB 患者中已被FDA 批准用于＞ 12 岁青少年CHB 患者的抗病毒治疗；其用于2 ～ 12 岁CHB 患儿尚无大样本临床研究报道[17]。Murray 等[18] 报道了TDF 用于＞ 12 岁青少年患者的双盲、随机、对照临床研究。研究共纳入106 例患者，其中经治患者占85%，HBeAg 阳性患者占91%。52 例应用TDF 治疗，54 例应用安慰剂，治疗至72 周，TDF 治疗组89% 患者获得病毒学应答，显著高于安慰剂组（0，P ＜ 0.001）。ALT 复常率为74%，亦显著高于安慰剂组（31%，P ＜ 0.001）。未检测到TDF 耐药，安全耐受性良好。提示TDF 可用于初治与经治的＞ 12 岁青少年CHB 患者。

推荐意见7：对于年龄＞ 12 岁且符合抗病毒治疗指征的患者，可考虑应用TDF 抗HBV 治疗（A1）。

3. TDF 用于妊娠期HBV 感染患者：TDF 为FDA 妊娠分期B 期药物，其在HIV 感染者已积累了大量的母婴垂直传播阻断经验。美国抗反转录病毒注册网站至2014 年7 月31 日报告[19]，妊娠期的前3 个月应用TDF 制剂患者2330 例，出生缺陷率为2.3%；妊娠期的后6 个月应用TDF 制剂患者1112 例，出生缺陷率为2.2%。出生缺陷率与未应用TDF 患者相当。Greenup 等[20] 报道了一项58 例TDF 用于高病毒载量孕妇的母婴垂直传播阻断的前瞻性、多中心研究结果。患者基线HBV DNA 载量＞ 107 IU/ml，妊娠后3 个月开始接受TDF 300 mg qd 治疗，与未治疗的对照组相比，TDF 治疗组患者所分娩婴儿48 周HBsAg 阳性率显著低于对照组（2% vs 20%，P ＜ 0.01）。两组患者不良事件及胎儿畸形发生率无显著差异。因此妊娠期高病毒载量CHB 孕妇，在充分之情同意前提下可考虑应用TDF 进行母婴垂直传播阻断以及HBV 感染活动者的抗病毒治疗。药代动力学研究表明，TDF 经乳汁分泌，经乳汁分泌的TDF 对于新生儿影响尚不明确， 故不建议服用TDF 的产妇哺乳。HIV 感染男性患者服用TDF 期间生育已积累大量安全性数据[21]。目前尚无TDF 对于男性CHB 患者生殖功能影响的研究报道。综合考虑到TDF 的FDA 妊娠分级以及既往TDF 用于HIV 感染者数据等，男性CHB 患者应用TDF 期间可在充分知情同意前提下考虑生育。

推荐意见8：TDF 可在充分知情同意前提下用于妊娠期HBV 感染母婴垂直传播阻断（B2）；可在充分知情同意前提下用于妊娠期HBV 感染活动患者的抗病毒治疗（C2）；不建议服用TDF 期间哺乳（C1）； 男性CHB 患者服用TDF 期间可在充分知情同意前提下考虑生育（C2）。

4. TDF 用于HBV 感染相关肝移植患者预防HBV 再感染：Tanaka 等[22] 报道应用TDF 联合低剂量HBIG ± LAM 预防原位肝移植后HBV 再感染，共纳入24 例患者，平均治疗时间为29.1 个月，患者5 年存活率为84.1%，治疗期间未见HBV 再感染患者， 且TDF 安全耐受性良好。Teperman 等[23] 报道40 例原位肝移植患者应用TDF/FTC + HBIG 治疗24 周后随机停用或不停用HBIG 治疗72 周，结果表明停用HIBG 组患者即仅应用TDF/FTC 组患者未见HBV 再感染病例，且安全耐受性良好。该结果提示在原位肝移植患者应用TDF/FTC + HBIG 治疗24 周后可考虑仅用TDF/FTC 预防HBV 再感染，但这一研究尚需更大样本量及更长治疗时间数据以进一步证实。因此原位肝移植患者可采用TDF 用于预防移植后HBV 再感染。

推荐意见9：HBV 相关肝移植患者，可考虑采用TDF 联合HBIG 预防肝移植术后HBV 再感染（B1）。

5.TDF用于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者： Singal等[24]一项荟萃分析报道，包括TDF在内的NAs 可显著改善失代偿期肝硬化患者的病毒学、生物化学及临床指标，其中TDF治疗1年患者无需肝移植的生存率为95%，耐药发生率为0%。Liaw等[25]报道TDF 对照TDF/FTC与ETV三组治疗HBV相关失代偿肝病患者的Ⅱ期临床研究中期结果表明TDF组、TDF/FTC组与ETV组治疗1年，HBV DNA＜ 400拷贝/ml的患者比率分别为70.5%、87.8%和72.7%。ALT复常率分别为57%、76%和55%。三组患者Child-Pugh评分与MELD 评分均获改善。这表明TDF或TDF/FTC可改善失代偿期肝病患者的病毒学、生物化学及临床指标。基于此，TDF可单独或联合FTC用于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治疗。

推荐意见10：符合抗病毒指征的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，可将TDF作为一线治疗药物之一（A1）。

6. TDF 用于HBV 相关肝功能衰竭患者：肝功能衰竭患者应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗可抑制患者HBV DNA 载量，改善患者预后[26]。Garg 等[27] 报道一项TDF用于慢加急性肝功能衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）的随机对照研究，共纳入27 例ACLF 患者，其中14 例应用TDF 治疗，13 例应用安慰剂。结果表明TDF 治疗可显著改善患者的3 个月生存率（8/14 vs 2/13，P = 0.03），TDF 治疗组生存患者的CTP 评分、MELD 评分及HBV DNA 载量显著改善。因于肝功能衰竭患者可应用TDF 治疗，以抑制HBV DNA 复制并改善患者预后。但肝功能衰竭患者存在肾脏损伤风险较一般CHB 患者显著升高，此类患者应用TDF 需注意肾功能保护与监测。

推荐意见11：乙型肝炎肝功能衰竭患者可考虑应用TDF 进行抗病毒治疗以抑制HBV 复制并改善患者预后（B2）。

7. TDF 用于HBV 相关肝癌患者：HBV 相关肝癌患者只要HBV DNA 可检测到，均应采用抗病毒治疗。抗病毒治疗可抑制HBV、改善患者肝功能，减少或延缓HCC 复发，延长患者生存时间[28-29]。Wu 等[29] 报道了台湾大型肝细胞癌患者接受手术切除后肿瘤复发情况的队列随访研究结果表明，接受NAs 抗病毒治疗患者（518 例，20.5%）6 年肿瘤复发率显著低于未接受NAs 抗病毒治疗患者（4051 例，43.6%，P ＜ 0.001）。NAs 抗病毒治疗是降低HCC 复发风险的独立危险因素（HR = 0.68；95%CI：0.53 ～ 0.87；P ＜ 0.001）。TDF 因其抑制HBV 作用强且耐药发生率低的特点，应作为一线抗病毒治疗药物之一。

HBsAg 阳性的HCC 患者，即使HBV DNA 阴性， _在接受肝动脉化疗栓塞术、全身化疗等免疫抑制治疗后可出现HBV 再激活[30]。对于此类患者，在接受肝动脉化疗栓塞术等治疗前应给予NA 预防HBV 再激活，TDF 可作为首选药物之一。

推荐意见12：对于HBV DNA 可检测到的HCC 患者，TDF 可作为一线抗病毒治疗药物之一（C1）。HBsAg 阳性的HCC 患者在接受肝动脉化疗栓塞术或全身化疗前应给予预防HBV 感染再激活的抗病毒治疗，TDF 可作为首选药物之一（C1）。

8. TDF 用于接受免疫抑制剂等治疗的HBV 感染者：慢性HBV 感染者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗时常导致HBV 复制的再活动，所有接受化疗与免疫抑制治疗（尤其是抗-CD20 单克隆抗体与抗-TNF-α 等）的患者均应进行HBsAg 和抗-HBc 等指标筛查。对于HBsAg 和（或）HBV DNA 阳性患者，应在免疫抑制治疗或肿瘤化疗前应用NAs 进行抗病毒治疗。单独抗HBc 阳性患者，尤其是血液系统肿瘤患者应用免疫抑制剂等治疗期间出现HBV再活动复制也有病例报道， 此类患者应密切监测HBsAg、HBV DNA 与ALT 等指标，必要时尽早TDF 等药物进行预防HBV 感染再激活治疗[31]。部分研究报道TDF 用于淋巴瘤、骨髓移植等化疗或免疫抑制剂等治疗期间HBV 再次活动复制患者，结果表明TDF 可抑制HBV 再活动，改善患者肝功能[32-34]。对于此类患者TDF 应作为首选药物之一。TDF 给药时间应于免疫抑制治疗或化疗前至少2 ～ 4 周给药；TDF 停药要综合患者治疗前HBV DNA 情况、HBV DNA 抑制情况、患者基础疾病情况以及患者免疫抑制持续情况而定。

推荐意见13：接受化疗或免疫抑制等治疗前的患者应在治疗前进行HBsAg 和抗-HBc 筛查。TDF 可作为HBsAg/HBV DNA 阳性患者接受化疗或免疫抑制等治疗前预防性行抗病毒治疗药物之一（C1）。TDF 至少需于免疫抑制治疗或化疗前2 ～ 4 周给药，并综合患者病情酌情停药（C1）。单一抗HBc 阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗时需密切监测HBsAg、HBV DNA 和ALT 水平， 必要时尽早TDF 等药物进行预防HBV 感染再激活治疗（C2）。

（一）TDF抗病毒治疗指征

TDF用于CHB患者抗病毒治疗的一般适应证为： ①HBeAg阳性患者HBV DNA载量≥ 5 log10拷贝/ml， HBeAg阴性患者HBV DNA载量≥ 4 log10拷贝/ml； ②ALT≥ 2 × 正常值上限（ULN）；③ALT＜ 2 × ULN，但肝组织学显示Knodell HAI≥ 4，或炎症坏死≥ G2，或纤维化≥ S2。此外对于持续HBV DNA阳性，达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，也应考虑给予抗病毒治疗：①ALT 大于ULN 且年龄＞ 40岁者，应抗病毒治疗；②对ALT持续正常但年龄较大者（＞ 40岁），应密切随访，最好进行肝活组织检查；如果肝组织学显示Knodell HAI≥ 4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥ S2，应积极给予抗病毒治疗；③动态观察如有疾病进展的证据（如脾脏增大），建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。

对于拟选择TDF 治疗的患者，治疗前除需评价患者肝脏病情外，还应酌情评价患者肾脏功能、骨密度及血磷等指标，以更合理地把握TDF 的用药指征，减少TDF 的用药风险。

（二）TDF 治疗期间的监测

1. TDF 治疗期间的监测：TDF 治疗过程中应对相关指标进行定期监测[35-37]：①生物化学指标：包括ALT 等肝功能指标，应在治疗开始后每月检测1 次，连续检测3 次，以后随病情改善可每3 个月检测1 次。②病毒学标志物：治疗开始后每3 个月检测1 次HBV DNA， _每3 ～ 6 个月检测1 次HBsAg、HBeAg 和抗-HBe。③ HCC 监测：每3 ～ 6 个月检测AFP 与腹部超声影像学（必要时做CT 或MRI）， 以早期发现HCC。④ TDF 治疗期间应每月检测1 次血肌酐、血磷与血乳酸等指标，连续检测3 次，以后随病情改善可每3 个月检测1 次；如患者有骨痛、关节肌肉酸痛等不适时，应随时检测骨密度等相关指标。⑤治疗监测应遵循个体化原则，根据患者病情可相应调整，如对于失代偿期肝硬化患者及肝衰竭患者应根据病情相应增加监测频率。

2. TDF 停药后的随访：TDF 抗病毒治疗应慎重停药，延长TDF 疗程可减少复发。停药后半年内应至少每1 ～ 2 个月检测1 次ALT、HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA，以后每3 ～ 6 个月检测1 次，至少随访12 个月。随访中如有病情变化， 应缩短随访间隔[35-37]。

（二）TDF 治疗的耐药

部分体外研究表明[38-39]， 如存在rtN236T 与rtA194T 等变异位点，HBV 对于TDF 的敏感性下降。虽应用至今尚无明确的TDF 耐药报道，但仍应参照其他NUCs，在临床应用TDF 过程中加强耐药的预防。在开始TDF 治疗前应充分评估患者的治疗指征。详细了解患者既往治疗情况。对于免疫耐受期的CHB患者， 除非需接受免疫抑制剂治疗等特殊情况，一般不建议进行抗病毒治疗。首次出现ALT 升高的CHB 患者， 应分析其可能诱因，慎重开始抗病毒治疗。TDF 治疗期间应督促患者规范服药、定期随访，尽可能提高患者的依从性。如随访发现患者出现病毒学应答不佳或出现病毒学突破，应及时明确患者是否存在依从性问题。排除依从性问题后，应及时进行HBV 基因型耐药与表型耐药检测，明确TDF 耐药情况后相应调整治疗方案。

综合TDF 用于CHB 及HIV 感染者数据，TDF 具有良好的安全耐受性，用于CHB 患者的临床研究观察至7 年的安全性数据表明[7]，患者出现血肌酐较基线升高≥ 0.5 mg/dl 患者的比例为1.7%，血磷＜ 2 mg/dl 患者的比例为1.5%。研究自第4 年开始采用双能X 线方法监测患者骨密度变化情况，结果表明治疗至第7 年，未见患者骨密度显著变化。此外， 关于TDF 引起乳酸酸中毒、范可尼综合征等偶有个案报道[40-41]。因此，治疗期间应密切监测患者血磷、血肌酐与骨密度等指标，酌情检测血乳酸等指标。

TDF 临床研究已积累了大量的临床数据，但TDF 用于中国CHB 患者为时尚短，部分研究提示TDF 在欧美与亚裔人群存在疗效差异[42]。因此，需进一步积累TDF 用于中国患者的耐药、安全性等数据。本共识形成的推荐意见基于现有资料以及与会专家观点，随着相关证据的积累，我们还会对相关内容进行更新。

专家委员会名单（按姓氏拼音排序）：成军、段军民、侯春生、李宝法、李沧友、柳忠生、路青华、牟壮博、孙瑜、王拱辰、王磊、王者令、谢雯、辛绍杰、邢卉春、徐小元、杨松、于岩岩、袁宏、张长青、张缭云、张明香、张淑芹、张晓葵、张影、张专才、赵彩彦、赵龙凤、郑欢伟

参 考 文 献

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